#trendsincellbiology #lymphocyteT #cytotoxicité Armer un tueur : régulation mitochondriale de la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+

 

Les CTL déclenchent l'apoptose des cellules cibles par sécrétion de protéines cytolytiques. Le centrosome et les granules lytiques se polarisent à l'interface entre le CTL et la cellule cible, où le contenu des granules lytiques est sécrété. Les monomères de perforine oligomérisent et forment des pores sur la membrane cellulaire cible. Les granzymes pénètrent dans la cellule cible par ces pores, déclenchant l'activation de la caspase et la fragmentation de l'ADN dépendante et indépendante de la caspase et la libération du cytochrome c par les mitochondries, conduisant à la lyse de la cellule cible. Abréviation : CTL, lymphocytes T cytotoxiques.

Alors qu'elles étaient autrefois considérées comme des usines d'ATP, les mitochondries ont pris le devant de la scène en tant que régulateurs importants de l'homéostasie cellulaire. Les deux dernières décennies ont vu un intérêt croissant pour l'étude des mitochondries dans les cellules du système immunitaire, avec l'émergence de nombreux rôles nouveaux et inattendus pour les mitochondries. Les cellules immunitaires offrent des informations intrigantes car les mitochondries semblent jouer différents rôles à différents stades du développement des cellules T, correspondant aux fonctions changeantes des cellules. Ici, nous passons brièvement en revue les rôles multiples des mitochondries au cours de la différenciation des lymphocytes T, en nous concentrant sur les lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL) et nous examinons comment le dysfonctionnement mitochondrial peut contribuer à l'épuisement des CTL. En outre, nous mettons en évidence un rôle nouvellement apprécié des mitochondries en tant que régulateurs homéostatiques de la destruction médiée par les CTL et explorons la littérature émergente décrivant les mécanismes reliant la synthèse des protéines cytosoliques et mitochondriales. Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2022

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#Cell #obésité #microenvironnementtumoral #immunité #TCD8+ L’Obésité Façonne le Métabolisme du Microenvironnement Tumoral pour Supprimer l’Immunité Anti-Tumorale

L'obésité inhibe l'action des cellules TCD8+ contrant la croissance des tumeurs. "Un blocage de la reprogrammation métabolique par les cellules tumorales chez les souris obèses améliore l'immunité anti-tumorale."

 

L’obésité est un facteur de risques majeurs de cancer, mais la manière dont les différences de métabolisme systémique changent le microenvironnement tumoral (TME) et impactent l’immunité anti-tumorale reste inconnue. Ici, nous démontrons que l’obésité induite par un régime riche en lipides (HFD) provoque des altérations fonctionnelles des cellules TCD8+ du microenvironnement tumoral murin en accélérant la croissance tumorale. Nous générons un atlas du métabolisme cellulaire du TME avec une résolution au niveau cellulaire, détaillant comment les changements dus à l’obésité induite par le régime alimentaire s’opèrent. Nous trouvons que les tumeurs et les cellules TCD8+ présentent des adaptations métaboliques distinctes face à l’obésité. La captation de lipides est augmentée dans les cellules tumorales sous conditions HFD ; elle ne l’est pas dans les cellules TCD8+ infiltrant les tumeurs. Ces différentes adaptations mènent à une répartition altérée des acides gras dans les tumeurs HFD, altérant l’infiltration des cellules TCD8+ dans les tumeurs. Un blocage de la reprogrammation métabolique par les cellules tumorales chez les souris obèses améliore l’immunité anti-tumorale. L’analyse des cancers humains révèle des changements transcriptionnels dans les marqueurs cellulaires TCD8+ , suggérant des interventions exploitant le métabolisme pour améliorer l’immunothérapie du cancer. Alison E. Ringel, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2020

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#Cell #mitophagie #cellulesépithélialesintestinales #tumorigénèse La mitophagie dans les cellules intestinales épithéliales déclenchent l’immunité adaptative au cours de la tumorigénèse

increased mitophagy = mithophagie augmentée
lysosomal iron accumulation = accumulation de fer lysosomal
LMP = Perméabilisation de la Membrane Lysosomale
protease release = relâchement de protéases
increased antigen presentation = présentation de l'antigène augmentée
Stat3 inhibition = inhibition Stat3
DC cross - dressing = travestissement des cellules dendritiques
anti-tumor immunity = immunité anti-tumorale

Chez les patients atteints de cancer colorectal, une densité élevée de lymphocytes T CD8⁺ cytotoxiques dans les tumeurs est associée à un meilleur pronostic. A l’aide d’une approche avec pour index la mesure de la perte de fonction génique stat3 dans deux modèles autochtones caténine - dépendants de tumorigénèse intestinale sporadique, nous démêlons un processus intracellulaire complexe dans les cellules épithéliales intestinales (IECs) de contrôle l’induction de la réponse immunitaire adaptative régie par les lymphocytes T CD8⁺. Une mitophagie élevée dans les IECs cause une accumulation de fer (II) dans les lysosomes épithéliaux, déclenchant ce faisant une perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP). Le relâchement de protéases dans le cytoplasme qui en découle va provoquer une augmentation de la présentation de l’antigène MHC de classe I et l’activation des lymphocytes T CD8⁺ par le « travestissement » des cellules dendritiques. Ainsi, nos résultats mettent en relief un lien méconnu jusqu’à présent entre la fonction mitochondriale, l’intégrité lysosomale, et la présentation de l’antigène MHC de classe I dans les IECs et suggère que les traitements ayant pour effet le déclenchement de la mitophagie ou induisant la LMP pourrait s’avérer fructueux dans l’atteinte d’un équilibre vers une immunité antitumorale dans le cancer colorectal. Paul K. Ziegler et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 14 juin 2018

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#Cell #infections #lymphocytesT #destincellulaire Les Origines Développementales Président au Destin Cellulaire des Lymphocytes T CD8+ au cours des Infections

Les réponses des lymphocytes T CD8⁺ dépendent du temps écoulé après infection et du stade de développement des animaux de laboratoire 

L’hétérogénéité est une marque de fabrique du système immunitaire adaptatif chez les vertébrés. Au cours de l’infection, des lymphocytes T naïfs se différencient en différents échantillons de lymphocytes T effecteurs et de lymphocytes T à mémoire, aidant ce faisant à éliminer les pathogènes et à maintenir une immunité à long terme. 

Le modèle actuel suggère qu’il existe une lignée unique de lymphocytes T naïfs donnant naissance à différentes populations de lymphocytes T effecteurs et de lymphocytes T à mémoire, dépendant du type et de l’intensité de la stimulation subie au cours de l’infection. Ici, nous montrons la découverte de l’existence de sous-populations multiples de lymphocytes T naïfs constituant la population cellulaire totale des lymphocytes T CD8⁺ ; que l’on distingue par leur origine développementale, leur profils transcriptionnels propres, leurs paysages chromatiniens distincts, et leurs diverses cinétiques et différents phénotypes découlant des challenges bactériens. Ces données démontrent que la population cellulaire des lymphocytes T CD8⁺ dans son ensemble n’est pas aussi homogène qu’on le pensait et qu'elle offre un nouveau cadre d’explication de la remarquable hétérogénéité des échantillons de lymphocytes T effecteurs et de lymphocytes T à mémoire, apparaissant suite aux infections. Norah L. Smith, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 juin 2018

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