#thelancetoncology #cancerdusein #denosumab Administration de denosumab en adjuvant chez des patientes postménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (ABSCG-18) : résultats de survie sans récidive extraits d’un essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo

Le ruban rose est le symbole du soutien aux campagnes de sensibilisation au cancer du sein.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer

Chez les femmes post-ménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux à un stade précoce, l’administration d’anti-aromatases en adjuvant reste le traitement standard, mais avec un risque d’ostéoporose et de fractures. Les résultats de l’essai ABCSG-18 a montré que l’utilisation du denosumab comme adjuvant au traitement avec des anti-aromatases réduit significativement les cas de fractures cliniques. Les données de survie sans récidive de l’essai ABSCG-18 n’avaient pas encore été rapportées.

Les patientes postménopausées, atteintes d’adénocarcinome du sein positif aux récepteurs hormonaux précoce et non métastasé, qui avaient achevé la phase initiale de leur traitement adjuvant (chirurgie, radiothérapie, ou chimiothérapie, ou une combinaison) et qui avaient reçu des anti-aromatases en adjuvant, ont été recrutées dans 58 centres en Autriche et en Suède pour inclusion dans cette essai prospectif de phase 3, en double-aveugle et contrôlé par placebo. À l’aide du système de randomisation par blocs (blocs de 2 et de 4), les patientes ont été affectées (1:1) au groupe recevant le denosumab par voie sous-cutanée (60 mg) ou au groupe recevant le placebo correspondant (...). Le critère principal d’évaluation de l’étude (dont les résultats ont déjà été l’objet d’un compte-rendu) était la période de temps écoulée jusqu’au premier évènement de fracture clinique après randomisation). Le critère secondaire dont il est rendu compte ici était la période de temps écoulée jusqu’à la première évidence de métastase locale ou distante, de cancer du sein contralatéral, de carcinome secondaire, ou de décès de quelque cause que ce soit) dans la population en intention de traiter. (…). L’étude est toujours en cours, pour ce qui est de son suivi à long terme.  

Entre le 18 décembre 2006 et le 22 juillet 2013, 3 425 patientes éligibles ont été recrutés et affectés de manière aléatoire dans les groupes : 1 711 patienets ont ainsi été affectées au groupe dénosumab et 1 709 patientes ont été affectées au groupe placebo (avec cinq patientes ayant retiré leur consentement). Après une période médiane de suivi de 73 mois, (Intervalle Interquartile – IQR – 58 – 95), (…) la survie sans récidive était significativement améliorée dans le groupe denosumab versus placebo (hazard ratio 0.82, Intervalle de Confiance -IC- 0.69-0.98, p [risques proportionnels de Cox] = 0.0260). (…). Dans le groupe denosumab, la survie sans récidive était de 89.2% (IC 95% 87.6-90.8) à 5 ans de suivi et de 80.6% (78.1-83.1) à 8 ans de suivi, en comparaison avec la survie sans récidive de 87.3% (85.7-89.0) à 5 ans et de 77.5% (IC 95% 74.8-80.2) à 8 ans dans le groupe placebo. 

Aucun cas d’ostéonécrose de la mâchoire et de fracture atypique confirmée n’a été relevé par un observateur indépendant. Le nombre total d’événements indésirables était similaire dans le groupe denosumab (1 367 [521 événements indésirables graves inclus]) et dans le groupe placebo (1 339 [15 graves]). Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient ostéoarthrite (62 [3.6%] patients atteints sur 1 709 dans le groupe denosumab versus 58 [3.4%] sur 1 690 dans le groupe placebo), lésion du ménisque (23 [1.3%] versus 24 [1.4%]), et cataracte (16 [0.9%] versus 28 [1.7%]). Un (<0.1%) décès lié au traitement (dû à une pneumonie, insuffisance rénale par choc septique, et décompensation cardiaque) est survenu dans le groupe denosumab.

Le denosumab représente un traitement en adjuvant efficace et sûr, applicable chez chez des patientes postménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux sous traitement par inhibiteur de l’aromatase. Prof Michael Gnant, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 19 février 2019

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #ménopause #ostéoporose #denosumab 10 ans de traitement au denosumab chez des femmes post-ménopausées atteintes d’ostéoporose : résultats de l’étude de phase 3 FREEDOM et de sa prolongation en ouvert

Os normal (vignette du haut) et os atteint par l'ostéoporose (vignette du bas)
Localisations: colonne lombaire (cercle du haut) et col du fémur (cercle du bas)
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Osteoporosis_Locations.png  

L’innocuité et l’efficacité d’un traitement à long terme de l’ostéoporose sont importantes du fait de la nature chronique de la maladie. Notre but était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité sur le long terme du denosumab, qui est couramment utilisé pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose.

Dans cet essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo, des femmes postménopausées, âgées de 60 à 90 ans, atteintes par l’ostéoporose, ont été recrutées dans 214 centres en Amérique du Nord, Amérique Latine, et Australasie ; et ont été réparties de manière aléatoire (1:1) pour recevoir 60 mg de denosumab par voie sous-cutanée ou le placebo tous les six mois pendant 3 ans. Tous les participantes qui avaient participé à l’essai jusqu’au bout, sans interruption de traitement - ou manquant la prise d’une dose au plus du médicament à l’étude -, étaient éligibles pour recrutement pour participer à la phase de prolongation de l’étude de 7 années; au cours de laquelle les participantes poursuivaient leur traitement au denosumab. 

Les données présentées ici rapportent les résultats obtenus suite à une exposition au denosumab sur une durée allant jusqu’à dix ans pour des femmes qui avaient pris de denosumab pendant 3 ans et qui continuaient leur traitement en participant à la phase de prolongation (groupe traitement à long terme),  et d’une exposition de 7 ans au maximum chez des femmes qui avaient reçu le placebo pendant 3 ans et qui étaient passées au denosumab pour ce qui est de la période de prolongation de l’étude (groupe transfert).

Le critère principal d’évaluation était l’innocuité, comprenant l’évaluation des incidences en termes d’évènements indésirables et d’évènements indésirables graves, des changements de profils de paramètres d’innocuité de laboratoire (c’est-à-dire biochimie et hématologie sériques), ainsi que l’incidence de formation d’anticorps anti-denosumab chez les participantes.         

Les critères secondaires incluaient les fractures vertébrales, fractures de la hanche, et fractures non vertébrales de même que l'évolution de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la colonne lombaire, de la hanche dans son entier, du col du fémur, et du premier tiers du radius.

Les analyses ont été effectuées en fonction des attributions de traitements par la randomisation dans l’essai FREEDOM. Toutes les participantes qui étaient recrutées dans la phase de prolongation étaient incluses dans les analyses combinées d’innocuité et d’efficacité. (…). 

Entre le 3 août 2004 et le 1^er juin 2005, 7 808 femmes ont été recrutées dans l’étude FREEDOM. 5 928 (76%) femme étaient éligibles pour recrutement dans la phase de prolongation, et de celles – là, 4 550 (77%) ont été recrutées (2 343 dans le groupe long terme, 2 207 dans le groupe transfert) entre le 7 août 2007 et le 20 juillet 2 008. 2 626 femmes (1 343 à long terme ; 1 583 transfert) ont participé à la phase de prolongation jusqu’au bout. L’incidence des évènements indésirables - ajustée chaque année – chez les participants, pour tous les sujets recevant le denosumab a diminué, passant de 165.3 à 95.9 pour 100 participantes-années sur la période de 10 ans. Les taux d’évènements indésirables graves sont restés généralement stables au cours de période totale de l’étude, variant entre 11.5 et 14.4 pour 100 participantes-années. Une fracture du fémur atypique est survenue dans chaque groupe au cours de la période de prolongation. Sept cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés dans le groupe traitement à long terme et six cas dans le groupe transfert. L’incidence annuelle de nouvelles fractures vertébrales (s’échelonnant entre 0.90% et 1.86%) et de fractures non-vertébrales (s’échelonnant entre 0.84% et 2.55%) est restée basse au cours de la période de prolongation, présentant des taux similaires à ceux relevés dans le groupe denosumab au cours des trois premières années de l’étude FREEDOM, et à de plus faibles taux que ceux projetés sur le long terme (virtuel) pour la cohorte placebo. Dans le groupe traitement à long-terme, la DMO a augmenté de 21.7% au niveau de la colonne lombaire, de 9.2% au niveau de la hanche dans son entier, de 9,0% au niveau du col du fémur, et de 2.7% au niveau du premier tiers du radius par rapport à la ligne de base FREEDOM. Dans le groupe transfert, la DMO a augmenté de 16.5% au niveau de la colonne lombaire, de 7.4% au niveau de la hanche dans son entier, de 7.1% au niveau du col du fémur et de 2.3% au niveau du premier tiers du radius.

Le traitement au denosumab, sur une période allant jusqu’à 10 ans, était associé à des taux bas d’évènements indésirables graves, une incidence réduite de fractures en comparaison de celle observée au cours de l’essai au départ, et une augmentation continue en DMO sans plateau. Prof Henry G Bone, MD, dans The Lancet, Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 22 mai 2017

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancet #cancerdusein #denosumab #anti-aromatases Denosumab en adjuvant dans le cancer du sein (ABSG-18) : un essai multicentrique, randomisé, en double – aveugle et contrôlé par placebo

Cancer du sein. (doc Sanofi-Aventis, Dr Brigitte Sigal, Institut Curie Paris)
Source iconographique et légendaire: http://ims77.com/index.php?option=com_content&view=article&id=157

La thérapie adjuvante endocrinienne compromet la santé de l’os chez les patientes atteintes de cancer du sein, causant ostéopénie, ostéoporose, et fractures. Le traitement antirésorptif comme les bisphosphonates préviennent et contrecarrent ces effets indésirables. Dans cet essai, notre but était d’investiguer ces effets anti-ligand RANK de l’anticorps monoclonal denosumab chez des patientes préménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce dont les cellules possèdent des récepteurs hormonaux positifs ; et recevant un traitement anti-aromatase contre leur cancer du sein.

Dans cet essai de phase 3 prospectif, en double aveugle et contrôlé par placebo, des patientes préménopausées atteintes d’un  cancer du sein à un stade précoce dont les cellules possèdent des récepteurs hormonaux positifs ; recevant un traitement anti-aromatase, étaient réparties de manière aléatoire sous ratio 1:1 pour recevoir soit denosumab 60 mg, soit le placebo administrés par voie sous - cutanée tous les six mois dans 58 centres en Autriche et en Suède. Les patients ont été réparties dans les groupes par système vocal interactif. Le tableau de randomisation a été établi à l’aide d’un système de permutation aléatoire de blocs - dimension des blocs : 2 et 4 - stratifiés selon le type d’hôpital relativement au modèle de dispositif médical Hologic utilisé pour les examens DXA (absorptiométrie biénergétique à rayons X), le statut de traitement anti-aromatase préalable, et la densité minérale osseuse à la ligne de base.

Ni les patients, ni les médecins traitants, ni les investigateurs, ni les data managers, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal était le temps écoulé entre la randomisation et la première fracture clinique, analysés sur population en intention de traiter. En guise d’analyse de sensibilité complémentaire, le critère principal a également été analysé sur population per-protocole. Les patientes ont été traitées jusqu’à observation de la 247^ème fracture clinique sur ladite population. Cet essai est toujours en cours (les patientes sont toujours suivies dans ce cadre). (…).

Entre le 18 décembre 2006 et le 22 juillet 2013, 3 425 patientes éligibles ont été recrutées pour cet essai, dont 3 420 ont été réparties de manière aléatoire pour recevoir le denosumab 60 mg (n=1711) ou le placebo (n=1709), par voie sous-cutanée pendant six mois. En comparaison du groupe placebo, les patientes du groupe denosumab ont présenté un temps de retard significatif d’événement de première fracture (hazard ratio [HR] 0.50 [Intervalle de Conficance (IC) 95% 0.39-0.65), p<0.0001). Le nombre global de fractures était diminué dans le groupe denosumab (92) par rapport au groupe placebo (176) était similaire dans tous les sous-groupes de patientes, y compris celles d’entre elles présentant un score T de densité minérale osseuse de -1 ou plus à la ligne de base (n=1872, HR 0.44 [IC 95% 0.31-0.64], p<0.0001) ainsi que chez celles d’entre elles présentant un score T de densité minérale osseuse de déjà inférieur à -1 à la ligne de base (n=1548, HR 0.57 [IC 95% 0.40-0.82], p=0.002). L’incidence d’événements indésirables dans l’analyse de sécurité (toutes les patientes ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude) n’a pas montré de différence entre le groupe denosumab (1366 événements, 80%) et le groupe placebo (1334 événements, 79%) ; de la même façon, le nombre d’événements indésirables graves n’a pas différé entre les deux groupes (521 versus 511 [30% dans chaque groupe]). Les événements indésirables principaux étaient arthralgie et autres symptômes liés à la prise d’anti-aromatases ; aucune autre toxicité en rapport avec le médicament à l’étude n’a été rapportée.

Malgré les arbitrages proactifs des potentiels d’ostéonécrose de la mâchoire par un groupe international d’experts, aucun cas d’ostéonécrose de la mâchoire n’a été rapporté. 93 patientes (3% de l’ensemble d’analyse intégral) sont décédées au cours de l’étude, un décès (dans le groupe denosumab) étant imputable au médicament à l’étude.

Le denosumab 60 mg en adjuvant, administré deux fois par an réduit le risque de fractures cliniques chez les femmes postménopausées atteintes de cancer du sein recevant des anti-aromatases, peut être administré sans générer d’effets toxiques nouveaux. Du fait qu’un effet indésirable majeur d’un traitement adjuvant du cancer du sein peut être considérablement réduit par le denosumab, ce traitement devrait être considéré en pratique clinique. Prof Michael Gnant, MD, et al dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 mai 2015

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

Efficacité et sécurité du denosumab administré à des adultes et des adolescents squelettiquement matures atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes: analyse intermédiaire d’une étude ouverte de phase 2 à groupes parallèles

Tumeur osseuse à cellule géante. IRM vertébromédullaire: processus vertébrocanalaire au niveau de D6-D7 avec compression médullaire. In Cancer Radiothérapie Volume 13, Issue 5, September 2009, Pages 451 - 454
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S127832180900081X

Les tumeurs osseuses à cellules géantes (GCTB) sont des tumeurs très rares, agressives, causant une ostéolyse progressive ; et pour lesquelles  il n’existe aucun traitement ou chimiothérapie standards. Nous rapportons ici les résultats intermédiaires d’une étude denosumab de phase 2  effectuée chez des patients atteints de GCTB.

Nous avons effectué une étude internationale ouverte de phase 2, chez des patients atteints d’un GCTB confirmé par histologie et mesurable par radiographie. Les patients éligibles étaient des adultes ou des adolescents squelettiquement matures - avec démonstration radiologique d’au moins un os long mature – âgés de 12 ans au moins et d’un poids corporel de 45 kg minimum. Nous avons divisé les patients en trois cohortes : sujets porteurs d’un GCTB inopérable par chirurgie (cohorte 1), sujets porteurs d’un GCTB opérable par chirurgie (cohorte 2), sujets provenant d’une précédente étude denosumab pour traitement d’un GCTB (cohorte 3). Les patients des cohortes 1 et 2 ont reçu 120 mg de denosumab toutes les 4 semaines avec doses de charge administrées les jours 8 et 15 de chaque cycle ; les sujets de la cohorte 3 restant soumis au régime d’administration du denosumab mis en place pour la précédente étude. Le tableau clinique déterminé par l’investigateur ainsi que les bénéfices cliniques étaient évalués toutes les 4 semaines. Le critère principal d’évaluation était le profil de sécurité du denosumab en termes d’événements indésirables et résultats d’analyses anormaux. Les critères secondaires préspécifiés étaient le moment précis du déclenchement de la progression de la maladie dans la cohorte 1 et la proportion de patients n’ayant pas subi de chirurgie à 6 mois dans la cohorte 2. Les analyses de sécurité d’essai ont inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de denosumab. (…).

282 patients – dont 10 adolescents – ont été inclus entre le 9 septembre 2008 et le 25 mars 2011. Sur les 281 patients analysables sur le plan de la sécurité d’essai, trois (1%) montraient une ostéonécrose de la mâchoire et 15 (5%) une hypocalcémie. Les événements indésirables graves de grade 3-4 les plus communs étaient hypophosphatémie, survenue chez neuf (3%) patients ; puis anémie, mal de dos, douleurs au niveau des extrémités, chacun des trois événements survenant chez trois patients (1%). Des événements indésirables graves ont été relevés chez 25 (9%) patients. Aucun décès du au traitement n’a été noté. Sur la base des observations de l’investigateur relatives au tableau clinique des sujets, 163 patients (96%) sur les 169 analysables dans la cohorte 1 n’ont pas montré de progression de la maladie après un suivi médian de 13 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 5,8 – 21,0). Dans la cohorte 2, 74 patients (74%) sur les 100 analysables n’ont pas subi de chirurgie et 16 patients (62%) sur les 26 analysables qui ont subi une chirurgie, ont été soumis à des procédures moins morbides qu’initialement prévu. Le suivi médian de la cohorte 2 était de 9,2 mois (IQR 4,2 – 12,9).

Les événements indésirables relevés se sont révélés en rapport avec le profil de sécurité déjà établi pour le denosumab.  Des réponses tumorales observables ainsi qu’un besoin moindre de recourir à la  chirurgie morbide ont été attribués au denosumab. Le denosumab représente donc une option de traitement nouvelle pour des patients atteints de GCTB. Dr Sant Chawla MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 16 July 2013

Financement: Amgen

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Denosumab et survie sans métastases osseuses chez des hommes atteints de cancer de la prostate résistant à la castration: résultats d'une étude de phase 3 randomisée, contre placebo

Le dépistage du cancer de la prostate progresse (mesure de PSA).
Normal prostate: Prostate normale
Bladder: Vessie
Seminal vesicle: Vésicule séminale
Prostate: Prostate
Lymph node: Ganglion lymphatique
Stage: Stade
Source: www.mutuelle-expert.com/2011/07/le-depistage-...

Les métastases osseuses sont la cause majeure de morbidité et de mortalité chez les hommes atteints de cancer de la prostate. Des études précliniques suggèrent que l'inhibition des ostéoclastes pourrait servir dans la prévention contre l'apparition de métastases osseuses. Nous avons testé un anticorps monoclonal anti-RANKL entièrement humain, pour ce qui est de la prévention contre l'apparition de métastases osseuses ou de la mort chez des hommes atteints de cancer de la prostate localisé, résistant à la castration.

Dans cette étude de phase 3 en double aveugle contre placebo, des hommes atteints de cancer de la prostate localisé et résistant à la castration, à haut risque de métastases osseuses (Antigène Prostatique Spécifique [PSA] >= 8,0 microgrammes/L et/ou [PSA] doublant - multipliée par 2 - en moins de 10 mois) ont été recrutés dans 319 centres situés dans 30 pays. Les patients ont été choisis de manière aléatoire (1:1) à l'aide d'un système vocal intéractif pour recevoir soit 1. 120 mg de denosumab en sous-cutané soit 2. le placebo en sous-cutané toutes les 4 semaines. La randomisation a été stratifiée sur la base de la concentration en PSA ([PSA]) comme critère d'éligibilité et en fonction du suivi d'une chimiothérapie précédente ou  concommitante pour le traitement du cancer de la prostate. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel impliqué dans la conduite de l'étude n'avaient accès au tableau de randomisation. Le paramètre initial mesuré était la survie sans métastases osseuses, et le paramètre composite mesuré était la survenue des premières métastases osseuses (symptomatique ou asymptomatique). L'analyse d'efficacité a été effectuée sur population en "intention de traiter". (...).

1432 patients ont été choisis pour les groupes de traitements (716 denosumab et 716 placebo). Le denosumab a fait augmenter de manière significative la survie sans métastases osseuses d'une médiane de 4,2 mois, comparé au placebo (p = 0,028) (...). Le denosumab a également retardé de manière significative l'appparition de métastases osseuses (p = 0,032). La survie globale n'a pas différé entre les 2 groupes (...). Les taux d'événements indésirables et d'événements indésirables graves ont été similaires dans les 2 groupes, sauf pour l'événement ostéonécrose de la mâchoire et l'événement hypocalcémie. 33 (5%) patients sous denosumab ont développé une ostéonécrose de la mâchoire contre 0 (aucun) pour les patients sous placebo. Une hypocalcémie est survenue chez 12 (2%) patients recevant le denosumab et chez 2 (<1%) patients recevant le placebo.

Cette étude randomisée de grande ampleur montre que le ciblage sur microenvironnement osseux peut retarder l'apparition de métastatses osseuses chez les hommes atteints de cancer de la prostate. Prof Matthew R Smith MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 16 November 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ