#thelancetgastroenterologyandhepatology #stéatosehépatiquenonalcoolique #PXL770 Efficacité et tolérance du PXL770, un activateur direct de l'AMP kinase, pour le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique (STAMP-NAFLD) : étude de phase 2a randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo

Coupe histologique d'un foie de souris stéatosique. Les vacuoles blanches contenaient des lipides dans les cellules vivantes, mais le fixateur a dissous les lipides et elles apparaissent maintenant vides.
Source iconographique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Stéatose_hépatique

L'AMP kinase (AMPK) est un capteur d'énergie impliqué dans la régulation du métabolisme lipidique, de l'inflammation et de la sensibilité à l'insuline. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du PXL770, un nouvel activateur direct de l'AMPK, chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD).

STAMP-NAFLD, une étude de phase 2a randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, a été menée dans 15 sites de recherche clinique situés aux États-Unis. Les patients âgés de 18 à 75 ans avec une teneur en graisses hépatiques d'au moins 10 % à la l’inclusion dans l’étude, évaluée par la mesure IRM-densité de la fraction graisseuse des protons (IRM-PDFF), étaient éligibles. Les patients ont été randomisés (1:1:1:1), via un système de réponse par internet interactif, pour recevoir du PXL770 par voie orale 250 mg une fois par jour, 250 mg deux fois par jour, ou 500 mg une fois par jour, ou un placebo apparié. Les patients ont été stratifiés selon leur statut de diabète de type 2 et le site d'étude. Le critère d'évaluation principal était le changement relatif de la teneur en graisses hépatiques par rapport au départ par rapport au placebo à la semaine 12, évalué par IRM-PDFF. Le critère d'évaluation principal a été analysé dans un modèle ANCOVA avec des critères de traitement et de stratification en tant que facteurs et la teneur en graisse du foie de base en tant que covariable dans la population en intention de traiter modifiée, définie comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. L'innocuité a été analysée dans la population d'innocuité, définie comme tous les patients non traités recevant au moins une dose du traitement à l'étude. L'essai est terminé et les résultats finaux sont communiqués.

Entre le 29 mars 2019 et le 13 mars 2020, 387 patients ont été dépistés, dont 120 ont été inclus dans les analyses réalisées sur la population en intention de traiter modifiée et de tolérance (30 dans le groupe 250 mg une fois par jour, 30 dans le groupe 250 mg deux fois par jour 29 dans le groupe 500 mg une fois par jour et 31 dans le groupe placebo). La variation relative moyenne par rapport à la valeur initiale de la teneur en graisse du foie à la semaine 12 était de -1,1 % dans le groupe placebo, de -1,0 % dans le groupe 250 mg une fois par jour (différence moyenne versus placebo de 0,1 % [IC à 95 % - 15,4 à 15,7], p=0,99), -14,3 % dans le groupe 250 mg deux fois par jour (-13,1 % [-28,1 à 1,8], p=0,084), et -14,7 % dans le groupe 500 mg une fois par jour (-13,5 % [-28,5 à 1,4], p=0,076). Au moins un événement indésirable lié au traitement est survenu chez 23 (77 %) des 30 patients du groupe 250 mg une fois par jour, 20 (67 %) des 30 patients du groupe 250 mg deux fois par jour, 21 (72 %) des 29 patients dans le groupe 500 mg une fois par jour, et 21 (68 %) des 31 patients du groupe placebo. L'événement indésirable le plus courant lié au traitement était la diarrhée (cinq [17 %] des patients dans le groupe 250 mg une fois par jour, sept [23 %] dans le groupe 250 mg deux fois par jour, six [21 %] dans le groupe 500 mg une fois par jour groupe et aucun dans le groupe placebo). Aucun événement mettant la vie en danger ni aucun décès lié au traitement n'est survenu.

Le traitement par PXL770 n'a pas atteint le critère de jugement principal d'amélioration de la graisse hépatique par rapport au placebo. Le traitement a été bien toléré. Étant donné les indications selon lesquelles les caractéristiques métaboliques se sont améliorées avec le traitement par PXL770, l'activation de l'AMPK pourrait être une cible pharmacologique prometteuse pour les patients atteints de diabète de type 2 et de NAFLD, et pourrait également être envisagée pour une évaluation plus approfondie chez les patients atteints de stéatose hépatitique non alcoolique. Prof Kenneth Cusi, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 21 septembre 2021

Financement : Poxel

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsinpharmacologicalsciences #cancer #metformine Metformine comme agent anticancéreux

Cibles moléculaires principales de la metformine. Ce sont l’ETC, AMPK, et mTORC1. ETC produit de l’ATP, menant à la régulation négative de AMPK. La metformine inhibe l’ETC, résultant en une diminution de la synthèse d’ATP. Le ratio élevé AMP/ATP active l’AMPK, qui à son tour phosphoryle et inhibe mTORC1. L’inhibition de la synthèse d’ATP résulte également en une inhibition de mTORC1. La metformine active aussi l’AMPK et inhibe mTORC1 par un mécanisme indépendant de l’ETC. Abréviations : AMPK, protéine kinase AMP-activée ; ATP, adénosine triphosphate, ETC : chaîne respiratoire mitochondriale ; mTORC1, cible mécaniste du complexe 1 de la rapamycine. 

La metformine est, depuis longtemps, LE médicament de première intention dans le traitement du diabète de type 2 [T2D]. Son efficacité dans le traitement du T2D repose principalement sur sa capacité à supprimer la gluconéogenèse hépatique ; cependant, les aspects mécanistiques de l’action de la metformine restent difficiles à définir. En plus de son effet hypoglycémiant, la metformine possède d’autres effets pléiotropiques bénéfiques pour la santé comprenant notamment la réduction des risques de cancer et de tumorigénèse. La metformine inhibe la chaîne respiratoire mitochondriale (ETC) et la synthèse de l’ATP ; cependant, de récentes données révèlent que la metformine soumet la protéine kinase AMP-activée (AMPK) et la cible mécaniste du complexe 1 de la rapamycine (mTORC1) par le truchement de mécanismes mutuellement non exclusifs multiples, qui ne dépendent pas nécessairement de l’inhibition de ETC et des niveaux cellulaires d’ATP. Dans cette revue de littérature, nous discutons des avancées nouvelles dans l’élucidation des mécanismes moléculaires soutenant l’application de la metformine dans le traitement du cancer. Ales Vancura, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 24 août 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #AMPK #ischémiecardiaque: capteur d’énergie et mécanisme de survie du cœur lors d’une ischémie

L'ischémie myocardique survient lorsque le flux sanguin vers le muscle cardiaque est diminué par une obstruction partielle ou complète des artères de votre coeur (artères coronaires). La diminution du débit sanguin réduit l'approvisionnement en oxygène de votre coeur.
Source iconographique et légendaire:  http://cliniquemedecine.com/lischemie-myocardique.html

La protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) est un régulateur critique du métabolisme cellulaire et joue un rôle important dans le diabète, le cancer, et les maladies vasculaires. Au niveau du cœur, l’activation de l’AMPK est une composante essentielle de la réponse adaptative au stress du cardiomyocite survenant lors d’une ischémie cardiaque. Au cours d’une lésion d’ischémie-reperfusion, l’activation d’AMPK module le métabolisme du glucose et des acides gras, la fonction mitochondriale, le stress du réticulum endoplasmique (RE), l’autophagie, ainsi que l’apoptose. L’activation pharmacologique de l’AMPK protège de la nécrose du myocarde et de la dysfonction contractile au cours d’une ischémie-reperfusion et représente potentiellement une stratégie protectrice pour le traitement de l’infarctus du myocarde. Cette revue de littérature discute des mécanismes nouveaux de l’activation d’AMPK dans le cœur atteint d'ischémie, du rôle de l’activation de l’AMPK endogène lors d’une ischémie, et des applications thérapeutiques potentielles pour ce qui est des thérapies AMPK-dirigées.   Dake QI, Lawrence H. Young, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 6 juillet 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #AMPK #musclesquelettique Rôles étendus pour l’AMPK dans la plasticité du muscle squelettiq

La motricité: histologie du muscle squelettique et contraction musculaire.
Source iconographique et légendaire: www2.ac-lyon.fr

Le muscle squelettique possède une remarquable plasticité et répond aux défis environnementaux et physiologiques qui se présentent en changeant son phénotype en termes de dimension, composition, et propriétés métaboliques. Les fibres musculaires s’adaptent rapidement aux changement drastiques en demande énergétique pendant l’exercice, par le truchement d’un réglage fin de l’équilibre entre les processus cataboliques et anaboliques. L’un des capteurs les plus importants pour ce qui est de la demande énergétique dans le muscle en mouvement est la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK). De récentes avancées ont mis en lumière le rôle de AMPK, à la fois comme gardien d’accès multitâches et comme régulateur d’énergie dans le muscle squelettique. Ici, nous résumons les récentes découvertes relatives à la fonction AMPK dans l’adaptation du muscle squelettique à la contraction et mettons l’accent sur son rôle dans la régulation du métabolisme énergétique et le contrôle de la régénération musculaire après la survenue de lésions. Rémi Mounier et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 26 mars 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#AMPK #coeur #infarctus #myocarde L’AMPK est – elle le sauveur du cœur défaillant ?

Schéma: D. Carling (2004). (…) Bien qu'elle agisse au niveau cellulaire, l'AMPK joue aussi un rôle dans la régulation de la prise alimentaire et de la dépense énergétique de l'organisme entier.

Elle est considérée comme un senseur métabolique car, dans sa forme activée, l'AMPK :

active les voies métaboliques qui produisent de l'ATP (glycolyse - β-oxydation des acides gras - synthèse des corps cétoniques)

inhibe les voies métaboliques qui consomment de l'ATP (synthèse du cholestérol et des triglycérides, lipolyse dans les adipocytes)

module la sécrétion d'insuline par le pancréas 

Source iconographique et légendaire: http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/COURS/7RelStructFonction/2Biochimie/4AmpActivatedKinase/1AMPkinase.htm

La défaillance cardiaque (DC) est l’une des causes majeures de décès, touchant plus de 20 millions de personnes dans le monde. Un large éventail d’événements physiopathologiques et moléculaires contribue à l’aggravation du phénomène. Parmi ceux-là, l’altération des processus métaboliques siégeant au niveau du myocarde, qui habituellement ont pour résultat la production appropriée d’ATP nécessaire au maintien normal de la fonction contractile, apparaît être un contributeur cardinal aux processus conduisant à la DC. Un intervenant clé impliqué dans la régulation du métabolisme du myocarde est la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), principal régulateur enzymatique d’autres protéines kinases contrôlant de multiples voies métaboliques. Ici, nous passons en revue les changements métaboliques qui surviennent dans la DC, quels sont leurs rôles dans l’altération du métabolisme énergétique et son aggravation, ainsi que la place de l’AMPK dans ce contexte.   Ty T. Kim et Jason R.B. Dyck, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 993, publication en ligne en avant – première, 28 novembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

L’AMPK est-elle médiatrice des effets métaboliques des médicaments à base de salicylate ?

Rôle de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) dans le contrôle de l’équilibre énergétique au niveau du corps entier. L’activation de l’AMPK dans beaucoup de tissus bloque les processus consommant de l’ATP et stimule les processus cataboliques générant de l’ATP. Quelques effets métaboliques clés sont indiqués. Les hormones adipocytaires leptine et adipoectine, de même que l’exercice, activent l’AMPK au niveau du muscle squelettique, en stimulant l’oxydation des acides gras. L’axe hypothalamo-sympathique du système nerveux est impliqué dans l’activation de l’AMPK par la leptine dans le muscle squelettique. L’adiponectine active également l’AMPK du foie, en augmentant l’oxydation des acides gras et en réduisant la gluconéogénèse. C’est ce que l’on observe dans les adipocytes, où les voies de signalisation biologique descendantes n’ont pas été étudiées (2005). La résistine inhibe l’AMPK dans le foie. L’AMPK inhibe la sécrétion d’insuline à partir des cellules β-pancréatiques. *L’insuline inhibe l’activation de l’AMPK du cœur ischémique et de l’hypothalamus, alors qu’elle n’a aucun effet sur l’AMPK au niveau du muscle squelettique ou des adipocytes. Dans l’hypothalamus, l’activité AMPK joue un rôle dans la régulation de la prise alimentaire et le poids corporel. In Cell Metabolism Volume 1, Issue 1, January 2005, Pages 15 - 25
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413104000099

Les salicylates font partie des composés médicamenteux les plus anciens parmi ceux connus à ce jour ; ils ont été largement utilisés pour diminuer la fièvre, la douleur et l’inflammation. Les principaux salicylates d’administration per os sont l’aspirine et la salsalate, tous deux rapidement métabolisés en salicylate in vivo. Du fait de son groupe acétyle, l’aspirine inhibe de manière irréversible les cyclo-oxygénases, et, de ce fait, l’agrégation plaquettaire ; alors que la salsalate a été utilisée pour le traitement de maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde. Il a été récemment suggéré que les salicylates pouvaient avoir des effets bénéfiques des salicylates dans certains cas de diabète de type 2  et de cancers. Cela a conduit à un intérêt renouvelé de mieux comprendre comment ces molécules simples peuvent produire des effets aussi divers que variés. Ici, nous discutons l’idée selon laquelle la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) pourrait jouer le rôle de médiateur des effets des médicaments à base de salicylate, par la modulation du métabolisme cellulaire. Gregory R. Steinberg, Madhumita Dandapani and D. Grahame Hardie, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 894, online 19 July 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ