Le losmapimod, un nouvel inhibiteur de la protéine kinase activée par le mitogène p38 dans l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST : un essai randomisé de phase 2

Anatomie du coeur. Coupe sagittale (en haut) et vue postérieure (en bas). (...). L'infarctus du myocarde est déclenché par l'obstruction d'une artère qui alimente le coeur en sang et donc en oxygène (artère coronaire).  Privées d'oxygène, les cellules du coeur meurent rapidement sur une zone plus ou moins étendue. Cela entraîne des problèmes de contraction du muscle cardiaque (myocarde) se manifestant par des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque, voir l'arrêt du coeur.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/l-infarctus-du-myocarde

L’inhibition de la p38 MAPK a des effets protecteurs sur le myocarde. Nous avons étudié le losmapimod, un inhibiteur puissant de la p38 MAPK, chez des patients atteints d’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) dans un essai randomisé en double – aveugle et contrôlé par placebo.

D’octobre 2009 à novembre 2011, des patients atteints de NSTEMI ont été assignés pour recevoir losmapimod per os (administration de d’une dose d’attaque de 7.5 mg ou de 15.0 mg, suivie de l’administration de 7.5 mg deux fois par jour) ou le placebo correspondant, les groupes de patients étant établis selon le ratio 3 :3 :2. Les évènements relatifs à la sécurité de l’essai consignés étaient les événements indésirables graves, les concentrations en alanine aminotransferase (ALT) sur 12 semaines, et les incidents cardiaques (mort, infarctus du myocarde, ischémie récurrente, accidents cérébrovasculaires, insuffisance cardiaque) à 90 jours. Les résultats d’efficacité étaient représentés par les concentrations de protéine C-réactive mesurée par dosage ultra-sensible (hsCRP) et de peptide natriurétique de type B (BNP) à 72 h et à 12 semaines, ainsi que l’aire sous la courbe de la troponine I sur 72 h. Les groupes losmapimod ont été réunis pour l’analyse. (…).  

Sur les 535 patients recrutés, 526 (98%) ont reçu au moins une dose de traitement à l’étude (losmapimod n=388 et placebo n=138). Les résultats relatifs à la sécurité de l’essai n’ont pas montré de différences intergroupes significatives. Les concentrations en hsCRP à 72h étaient plus basses dans le groupe losmapimod que dans le groupe placebo (moyenne géométrique 64.1 nmol/L, Intervalle de Confiance -IC- 95% 53.0-77.6 versus 110.8 nmol/L, 83.1-147.7 ; p=0.0009) mais étaient similaires à 12 semaines. Les concentrations moyennes précoces en BNP étaient similaires à 72h mais significativement plus basses dans le groupe losmapimod à 12 semaines (37.2 ng/L, IC 95% 32.3-42.9 versus 49.4 ng/L, 38.7-63.0 ; p=0.04) Les AUC moyennes de troponine I n’ont pas montré de différences.

L’inhibition de la p38 MAPK à l’aide de losmapimod adminstré per os a été bien toléré chez des patients atteints de NSTEMI et pourrait permettre une amélioration des résultats chez des patients après syndrome coronarien aigu.  Prof L Kristin Newby MD et al dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 13 juin 2014

Financement : GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Efficacité et sécurité de l’inhibiteur de p38 MAPK losmapimod chez des patients atteints d’une maladie respiratoire obstructive chronique : un essai randomisé, en double-aveugle, contrôlé par placebo

Source iconographique et légendaire: http://www.top10guidelines.elsevier.ca/french/copd.html

La voie de signalisation p38 MAPK semble être impliquée dans la pathogénèse de la maladie respiratoire obstructive chronique (MPOC). Le losmapimod est un inhibiteur puissant et sélectif de p38 MAPK. Nous avons étudié l’effet de l’administration de losmapimod sur la tolérance à l’exercice chez des patients atteints de MPOC.

Nous avons effectué cette étude randomisée, à groupes parallèles, et contrôlée par placebo dans 46 centres de santé secondaires en Argentine, République Tchèque, Estonie, Allemagne, Norvège, Corée du Sud, Ukraine et USA entre le 4 novembre 2010 et le 22 décembre 2011. Nous avons recruté des patients âgés de 40 ans ou plus atteints de MPOC modérée à sévère (distance de marche de 6 minutes < 350 m) tous fumeurs ou anciens fumeurs. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1 :1 :1 :1) par séquence de randomisation générée par ordinateur pour recevoir le losmapimod dosé à 2.5 mg,  7.5 mg, 15 mg, ou le placebo ;  deux fois par jour pendant 24 semaines. La randomisation a été stratifiée par pays et par historique d’exacerbation (par blocs de 8 sujets). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré suite au traitement était le changement observé sur une marche de 6 minutes, entre la ligne de base et la semaine 24, exprimé sur population en intention de traiter. (…).

Nous avons sélectionné 886 patients dont 602 ont été effectivement recrutés pour recevoir le traitement. La différence entre le groupe placebo et les groupes losmapimod pour ce qui est de la moyenne du changement observé sur une marche de 6 minutes n’était pas significatif : -6.7 m (Intervalle de Confiance [IC] 95% -18.2 à 4.9) pour le losmapimod 2.5 mg, -4.7 m (-16.1 à 6.8) pour le losmapimod 7.5 mg, et -3.4 m (-15.1 à 8.2) pour le losmapimod 15 mg. Le profil de sécurité de l’essai était très similaire dans l’ensemble des groupes, bien que les événements indésirables liés au médicament étaient plus communément observés avec le losmapimod 15 mg (n=19, 13%) et le losmapimod 15 mg (n=20, 13%) que sous placebo (n=11, 7%) et le losmapimod 2.5 mg (n=13, 9%). Les évènements indésirables les plus sérieux étaient exacerbation de la MPOC résultant en une admission à l’hôpital (huit patients [5%] sous placebo, six [4%] prenant le losmapimod 2.5 mg, deux [1%] prenant le losmapimod 7.5 mg, et trois [2%] prenant le losmapimod 15 mg) et pneumonie (quatre [3%] versus 0 [0%] versus 1 [1%] versus 4 [3%]).

Le losmapimod n’a pas produit d’amélioration de la tolérance à l’exercice ni d’amélioration de la fonction pulmonaire, malgré la bonne tolérance au produit observée dans cette population de patients atteints de MPOC. Dr Heinrik Watz MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 5 décembre 2013

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ