#thelancetoncology #carcinomebasocellulaire #naevusbasocellulaire #vismodegib Deux régimes posologiques intermittents chez des patients atteints de carcinome basocellulaire multiple (MIKIE) : essai de phase 2 randomisé, en double-aveugle, au régime posologique contrôlé

Carcinome basocellulaire avant traitement (cliché de gauche) et après traitement (cliché de droite)
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Tumeur_basocellulaire.jpg

Le vismodegib, inhibiteur de la voie de signalisation Hedgehog dans une nouvelle classe thérapeutique de médicaments, est approuvé pour le traitement du carcinome basocellulaire avancé chez les adultes. Les patients atteints de carcinome basocellulaire multiple, incluant ceux atteints d’un syndrome du naevus basocellulaire (syndrome de Gorlin) , nécessitent un traitement prolongé. Nous avons évalué la sécurité et l’activité de deux schémas posologiques vismodegib intermittents à long terme chez des patients atteints de carcinomes basocellulaires multiples.

Dans cet essai de phase 2 randomisé, au régime posologique contrôlé, en double aveugle, nous avons recruté des patients adultes atteints de carcinomes basocellulaires multiples, incluant ceux atteints de syndrome du naevus basocellulaire, qui présentaient au moins six carcinomes basocellulaires cliniquement apparents - avec confirmation par histologie d’au moins l'un d’entre eux. Les patients ont été randomisés à l’aide d’un système interactif de réponse vocale ou par internet (1:1) pour assignation au groupe de traitement A (150 mg / jour de vismodegib per os pendant 12 semaines, puis trois cycles de 8 semaines de traitement quotidien placebo suivi de 12 semaines de 150 mg / jour de vismodegib) ou au groupe de traitement B (150 mg / jour de vismodegib per os pendant 24 semaines, puis 3 cycles de 8 semaines de traitement quotidien placebo suivi de 8 semaines 150 mg / jour de vismodegib). L’attribution des traitements était stratifiée en fonction du diagnostic de syndrome du naevus basocellulaire, de la région géographique, et du statut d’immunosuppression. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le pourcentage de réduction du nombre de carcinomes basocellulaires cliniquement apparents à la semaine 73. L’analyse principale des résultats a été effectuée sur population en intention de traiter. La population d’évaluation de sécurité de l’essai a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…). La présente étude est toujours en cours.

Entre le 30 avril 2013 et le 9 avril 2014, 229 patients ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes de traitement ; 116 ont rejoint le groupe de traitement A et 113 ont rejoint le groupe de traitement B. À la semaine 73, Le nombre moyen de lésions identifiées comme carcinome basocellulaire avait diminué de 62.7% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 53.0-72.3) dans le groupe de traitement A et de 54.0% (43.6-64.4) dans le groupe de traitement B.

216 (95%) des 227 patients inclus dans l’analyse de sécurité de l’essai présentaient au moins un évènement indésirable apparaissant au cours du traitement et apparemment lié au traitement (chez 107 [94%] des 114 patients du groupe de traitement A et chez 109 [97%] des 113 patients du groupe de traitement B. 

L’événement indésirable de grade 3 ou plus lié au traitement le plus fréquent était spasmes musculaires (quatre [4%] patients dans le groupe de traitement A versus 12 [11%] dans le groupe de traitement B), créatine phosphokinase augmentée (une [1%] versus quatre [4%]), et hypophosphatémie (zéro versus trois [3%]). 

Des événements indésirables graves liés au traitement étaient notés chez 22 (19%] patients du groupe de traitement A et chez 19 (17%) patients du groupe de traitement B. Quatre (2%) patients sont décédés du fait des événements indésirables ; l’un d’entre eux (embolie pulmonaire dans le groupe de traitement A) était vraisemblablement lié au traitement vismodegib.

Les deux régimes posologiques vismodegib intermittents semblent avoir montré une bonne activité sur le long terme chez les patients atteints de carcinomes basocellulaires multiples ; justifiant ce faisant la poursuite des investigations par de nouvelles études. Prof Brigitte Dréno, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 février 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source rédactionnelle: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #scléroseenplaques #fingolimod Fingolimod administré per os dans la sclérose en plaques progressive (INFORMS) : étude de phase 3 randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo

Source: http://icm-institute.org/fr/actualite/journee-mondiale-de-la-sclerose-en-plaques/

Aucun traitement n’a été approuvé pour la sclérose en plaques primaire progressive. Fingolimod, un modulateur du récepteur sphingosine 1-phosphate d’administration per os, est efficace dans la sclérose en plaques récidivante, mais n’a pas été testée dans la sclérose en plaques primaire progressive. Nous avons étudié l’innocuité et l’efficacité du fingolimod chez des patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire.

Dans l’essai IFORMS, une étude multicentrique à groupes parallèles, contrôlée par placebo, des patients atteints de sclérose en plaques recrutés dans 148 centres situés dans 18 pays ont été répartis (1:1) par blocs à l’aide d’une séquence aléatoire générée par ordinateur pour recevoir fingolimod administré per os ou le placebo pour au moins 36 mois et une durée maximale de 5 ans. Les patients étaient ont initialement reçu fingolimod 1.25 mg par jour ou le placebo (cohorte 1) ; cependant, suite à un amendement au protocole datant du 19 novembre 2009, les patients sont passés à fingolimod 0.5 mg, toujours à l’aveugle, alors que les patients initialement sous placebo ont continué à recevoir le placebo correspondant. À partir de ce moment-là, les patients recevaient soit fingolimod 0.5 mg/jour, soit le placebo (cohorte 2). (…). Ni les patients, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Nous avons fait usage d’un nouveau critère d’évaluation, basé sur la combinaison de l’évolution à trois mois  - à partir de la ligne de base - du score EDSS (Échelle élaborée des incapacités), du résultat au test de marche sur 25’, ou du résultat au test Peg à 9 trous, pour confirmer la progression de l’invalidité, chez les patients sous traitement pendant au moins 3 ans. Tous les patients randomisés avaient pris au moins une dose du médicament à l’étude. L’analyse primaire de l’efficacité incluait tous les patients des cohortes 1 et 2. (…).

970 patients ont été répartis de manière aléatoire entre le 3 septembre 2008 et le 30 août 2011 (147 pour recevoir le fingolimod 1.25 mg et 133 pour recevoir le placebo dans la cohorte 1 ; 336 pour recevoir le fingolimod 0.5 mg et 354 le placebo dans la cohorte 2). Les données de ligne de base étaient similaires à travers les différents groupes de patients, et représentatifs d’une population atteinte de sclérose en plaques primaire progressive (48% de femmes, âge moyen 48.5 ans [Ecart Type -ET- 8.4], EDSS moyenne 4.67 [ET 1.03], exempte à 87% de lésions prenant le contraste au gadolinium). À l’issue de l’étude, la progression de l’invalidité était survenue chez 232 et 338 patients des groupes fingolimod et placebo, respectivement, résultant en une estimation de 77.2% (Intervalle de Confiance -IC- 95% 71.87-82.51) de  patients dans le groupe fingolimod versus 80.3% (73.31-87.25) de patients dans le groupe placebo (réduction du  risque 5.05% ; hazard ratio 0.95, 95% IC 0.80-1.12 ; p=0.554). Les résultats d’innocuité étaient en général en cohérence avec ceux provenant des études fingolimod effectuées chez des patients atteints de sclérose en plaques récidivante. Des lymphopénies sont survenues chez 19 (6%) patients dans le groupe fingolimod versus aucune dans le groupe placebo, bradycardies chez cinq (1%) patients versus 1 (<1%), blocs auriculoventriculaires chez trois (1%) patients versus six (1%).  Des évènements indésirables graves sont survenus chez 84 (25%) patients dans le groupe fingolimod et chez 117 (24%) patients du groupe placebo, incluant œdème maculaire chez six (2%) patients versus six (1%), carcinome basocellulaire chez 14 (4%) patients versus neuf (2%).

Les effets antiinflammatoires du fingolimod n’ont pas freiné la progression de la maladie chez les patients atteints de sclérose en plaques primaires progressive. Les stratégies thérapeutiques pour la sclérose en plaques primaire progressive pourraient nécessiter des approches différentes que celle appliquées pour la sclérose en plaques récidivante. Prof Fred Lublin MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 27 janvier 2016

Financement : Novartis Pharma AG

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomebasocellulaire #vismodegib Administration de vismodegib chez des patients atteints de carcinome basocellulaire (STEVIE) : analyse intérimaire planifiée à l’avance d’un essai ouvert international

Le Syndicat national des dermatologues-vénéréologues (SNDV) organisera sa 17e Journée nationale de prévention et de dépistage anonyme et gratuit des cancers de la peau le 28 mai 2015. L'occasion de faire le point avec un dermatologue sur vos habitudes d'exposition aux rayonnements UV.

Source iconographique et légendaire: http://boitedependore.com/sante/cancerpeau.htm

Le vismodegib est un inhibiteur de la voie de signalisation Hedgehog qui a montré un bénéfice clinique lorsqu’administré à des patients atteints de carcinome basocellulaire avancé ; il a été approuvé pour le traitement de patients atteints de carcinome basocellulaire chez lesquels la chirurgie n’était pas appropriée. L’étude STEVIE avait pour but l’évaluation de la sécurité d’administration du vismodegib dans une situation similaire à celle des protocoles déjà appliqués en routine, avec un suivi au long cours.

Dans cette étude ouverte, multicentrique, des patients adultes atteints de carcinome basocellulaire localement avancé et confirmé par histologie ou de carcinome basocellulaire métastatique ont été recrutés dans des centres régionaux référents ou des cliniques spécialisées. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2, ainsi qu’une fonction adéquate des organes. Les patients diagnostiqués de carcinome basocellulaire localement avancés devaient avoir été déclarés inéligibles pour un traitement chirurgical.

Tous les patients ont reçu une capsule de vismodegib 150 mg par voie orale une fois par jour, sur une base quotidienne sur des cycles de 28 jours. L’objectif principal de l’étude était l’innocuité du traitement (mesure de l’incidence des événements indésirables jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques intolérables), avec évaluation sur site au jour 1 de chaque cycle de traitement (28 jours) par l’investigateur principal et les co-investigateurs. Les paramètres d’efficacité ont été évalués en qualité de critères secondaires d’étude. Pour ce qui est de l’innocuité (sécurité) du traitement, la population évaluable incluait tous les patients qui avaient reçu au moins une dose (150 mg) du médicament à l’étude. Les patients atteints de carcinome basocellulaire confirmé par histologie qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude ont été inclus dans l’analyse d’efficacité. Une analyse intérimaire était planifiée à l’avance dès l’atteinte du nombre de 500 patients sur une année de suivi. (…). L’étude est toujours en cours à l’heure actuelle.

Entre le 30 juin 2011 et le 6 novembre 2014, nous avons recruté 1 227 patients. Au seuil clinique (6 novembre 2013), 499 patients (468 atteints de carcinome basocellulaire localement avancé et 31 atteints de carcinome basocellulaire métastatique) avaient reçu le médicament à l’étude et pouvaient potentiellement être suivis sur une période de 12 mois ou plus. Le traitement a été interrompu chez 400 (80%) patients ; 180 (36%) présentaient des événements indésirables, 70 (14%) présentaient une progression de leur maladie, et 51 (10%) ont demandé l’interruption de leur traitement. L’exposition médiane au vismodegib était de 36.4 semaines (Intervalle Interquartile [IQR] 17.7-62.0). Des événements indésirables sont survenus chez 491 (98%) patients ; les plus communément rencontrés étant spasmes musculaires (317 [64%]), alopécie (307 [62%]), dysgueusie (269 [54%]), perte de poids (162 [33%]), asthénie (141 [28%]), perte d’appétit (126 [25%]), agueusie (112 [22%]), diarrhée (83 [17%]), nausée (80 [16%]) et fatigue (80 [16%]). La plupart des événements indésirables étaient de grade 1 ou 2. Nous avons enregistré des événements indésirables graves chez 108 (22%) des 499 patients. Selon les investigateurs, 302 (66.7%, 62.1-71.0) des 453 patients atteints de carcinome basocellulaire localement avancé ont répondu au traitement (153 réponses complètes et 149 réponses partielles) ; 11 (37.9% ; 20.7-57.7) des 29 patients atteints de carcinome basocellulaire métastatique ont montré une réponse au traitement (deux réponses complètes et neuf réponses partielles).

Cette étude avait pour but l’évaluation de l’utilisation du vismodegib dans une situation représentative de pratique clinique de routine chez des patients atteints de carcinome basocellulaire avancé. Nos résultats montrent que le vismodegib ajoute et représente une modalité thérapeutique nouvelle dont les patients atteints de carcinome basocellulaire avancé peuvent bénéficier substantiellement. Prof Nicole Basset-Seguin, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 mai 2015

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ