Rechute et invalidité chez des patients atteints de sclérose en plaques traités au fingolimod: analyses de sous-groupes de l'étude randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo FREEDOMS

Signes cliniques de la sclérose en plaques.
Source: http://www.unelouvecombat.info/archives/slerose_en_plaque/p20-0.html

Le fingolimod, administré à raison de 0,5 mg/jour, est officiellement approuvé pour le traitement de la sclérose en plaques récidivante (MS). Dans l'étude de phase 3 FREEDOMS (FTY720 Research Evalutating Effects of Daily Oral therapy in MS) - c.à.d Etude FTY720 de Recherche et d'Evaluation des Effets d'une thérapie per os de la Sclérose en Plaques -; le fingolimod a réduit de manière significative le taux annualisé de rechutes (ARRs) de la maladie, et le risque de progression confirmée de l'invalidité qui en résulte, en comparaison du placebo. Notre but était de d'évaluer si les bénéfices du traitement, dont le rapport est établi sur la population entière, sont également mesurables au niveau des sous-groupes de patients, dont les paramètres de ligne de bases sont différents.

Nous avons effectué des analyses d'ARRs sur sous-groupes (paramètre primaire mesuré) et confirmé la progression de l'invalidité (paramètre secondaire mesuré) sur 24 mois dans l'étude FREEDOMS, un essai randomisé, en double aveugle, qui a inclus 1272 patients atteints de sclérose en plaques cyclique (MS). Ces patients ont été assignés (1:1:1) à un traitement au fingolimod (0,5 mg ou 1,25 mg) ou placebo, une fois par jour pendant 24 mois. Les sous-groupes étaient prédéfinis, prédéfinis + soumis à légère modification, ou définis post-hoc, selon des critères démographiques (incluant sexe et âge), des caractéristiques inhérentes à la pathologie (évaluation de l'invalidité au départ, les taux de rechute, les paramètres des lésions), et la réponse à une éventuelle thérapie précédente (analyse de patients éligibles pour un traitement au fingolimod selon le label Européen). Les données ont été analysées sur population en intention de traiter. (...)

L'administration quotidienne de fingolimod 0,5 mg était associée à une baisse significative des ARRs versus placebo pour tous les sous-groupes, sauf chez les patients au dessus de 40 ans. Les taux d'ARRs se sont échelonnés de 0,76 (p=0,13) chez les patients au dessus de 40 ans à 0,29 (p<0,0001) chez les patients ayant rechuté, malgré le traitement à l'interféron beta préalablement reçu au cours de l'année précédant l'inclusion dans la présente étude. Les ratios de risque confirmant la progression de l'invalidité sur 24 mois avec le fingolimod 0,5 mg versus placebo se sont échelonnés de 0,85 (p=0,50) chez les patients atteints d'une lésion T2 d'un volume de 3300 m3 au moins; à 0,32 (p=0,0066) chez les patients avec une valeur supérieure à 3,5 de EDSS (Expanded Disability Status Scale) - c.à.d Echelle Etendue du Statut d'Ivalidité -. Chez les patients ayant récidivé, et montrant une activité de lésions malgré leur traitement à l'interféron beta de l'année précédente, le taux d'ARRs pour le groupe fingolimod versus placebo était de 0,38 (p=0,0011); pour les patients naïfs de traitement montrant une évolution rapide de la maladie, ce taux était de 0,33 (p=0,0006). Les ratios de risque, relatifs à la progression de l'invalidité sur 24 mois, étaient de 0,68 (p=0,39) et de 0,73 (p=0,55) respectivement, dans ces groupes.

Les patients atteints de sclérose en plaques cyclique (MS), montrant un large éventail de caractéristiques cliniques et d'imagerie IRM y compris les sous-groupes définis par le label Européen, peuvent potentiellement bénéficier d'un traitement au fingolimod 0,5 mg. Virginia Devonshire MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 10 April 2012

Source: thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ

Administration de firategrast pour le traitement des formes cycliques de la sclérose en plaques: une étude randomisée de phase 2, en double aveugle et contrôlée par placebo

Les deux types de cellules qui fabriquent la myéline (Inserm, Carole Fumat). La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologie chronique, souvent invalidante, qui touche uniquement le système nerveux central (cerveau et moëlle épinière). (...) Un consensus admet que la SEP appartient également aux maladies auto-immunes. Source iconographique et légendaire: www.inserm.fr/de-a-a-z/sclerose-en-plaques

Le traitement par anticorps monoclonal contre l'intégrine alpha-4-beta est efficace chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP), avec quelques problèmes de sécurité. Nous avons étudié l'efficacité et la sécurité du firategrast, une petite molécule anti - intégrine alpha-4-beta à prise orale, chez des patients atteints de formes cycliques de la SEP.

Nous avons réalisé une étude multicentrique de phase 2 d'établissement de la posologie , randomisée et contrôlée par placebo, chez des patients atteints de formes cycliques de SEP clairement définies sur le plan clinique. Une période de traitement de  24 semaines était suivie d'une période de 12 semaines de suivi étroit, puis d'une période de 40 semaines de suivi prolongé. Les participants ont été répartis de manière aléatoire par la méthode de génération informatique par blocs, avec un ratio de 1:2:2:2, pour recevoir deux fois par jour l'un des quatre traitements suivants:

1. 150 mg de firategrast

2. 600 mg de firategrast

3a. 900 mg de firategrast (femmes)

3b. 1200 mg de firategrast (hommes)

4. placebo

De l'imagerie scanner du cerveau a été réalisée à des intervalles de 4 semaines, jusqu'à la fin de la période de suivi étroit. Le paramètre primaire mesuré était le taux cumulé de lésions nouvelles mises en évidence par injection de gadolinium pendant la période de traitement. L'analyse de ces résultats a été effectuée à l'aide d'un modèle linéaire généralisé avec distribution binomiale négative discrète, ajustée selon le sexe, la ligne de base des lésions nouvelles mises en évidence par le gadolinium, et le pays. (...).

Sur 343 sujets recrutés, 49 ont reçu 150 mg de firategrast, 95 ont reçu 600 mg de firategrast, 100 ont reçu 900 mg ou 1200 mg de firategrast, et 99 ont reçu le placebo. Une réduction de 49% (p=0,0026) du taux cumulé de lésions indentifiées par le gadolinium a été observée dans le groupe firategrast (900 mg ou 1200 mg) versus placebo (...). Dans le groupe 600 mg, une réduction non significative de 22% (p=0,2657) a été observée; pour le groupe 150 mg, c'est une augmentation de 79% (p=0,0353) des lésions qui a été relevée, par rapport au placebo.

Le firategrast était généralement bien toléré, quelle que soit la dose administrée. La fréquence totale des événements indésirables était similaire dans tous les groupes - sauf pour ce qui est du taux d'infections des voies urinaires, plus élevé dans le groupe recevant la dose élevée de firategrast. Aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale ou d'évidences de réactivation du virus JC n'a été identifié.

L'étude a montré une efficacité du firategrast à haute dose, pour ce qui est du critère de mesure par imagerie.  Cela suggère la poursuite des investigations sur l'administration de bloqueurs de l'intégrine alpha-4-beta dans le traitement des formes cycliques de la SEP. Prof David H Miller F MedSci et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 6 January 2012

Source: http://www.thelancet.com/ Traduction et adaptation: NZ

Comparaison de deux fréquences de posologie d'interféron beta-1a administré par voie sous-cutanée chez des patients atteints par un premier événement clinique de démyélinisation suggérant une sclérose multiple (REFLEX): un essai contrôlé randomisé de phase 3

Plus de 80000 personnes en France souffrent de sclérose en plaques, 3000 nouveaux cas étant recensés chaque année.
 Source iconographique et légendaire: plus.lefigaro.fr/tag/sclerose-en-plaques

Chez les patients présentant un premier événement clinique de démyélinisation suggérant une sclérose multiple (MS), un traitement à base de d'interféron beta peut retarder l'apparition d'autres poussées et le début d'une MS. Nous avons mené des investigations sur les effets de l'administration d'interféron beta-1a selon 2 fréquences de posologie différentes chez des patients présentant un premier événement clinique de démyélinisation.

Nous avons entrepris une étude multicentrique de phase 3 (REbif FLEXible in early MS [REFLEX]) d' administration de Rebif à posologie variable incluant des patients (âgés de 18 à 50 ans) avec pour historique un événement clinique unique suggérant une MS et au moins 2 lésions T2 cliniquement muettes du cerveau, visibles par IRM. Les participants ont été répartis au hasard sous système de ratio 1:1:1 à l'aide d'un système vocal intéractif pour recevoir par voie sous-cutanée 44 microgrammes d'interféron beta-1a en formulation dépourvue de sérum, trois fois par semaine (plus placebo 2 fois par semaine pour le masquage), ou placebo trois fois par semaine pour une période maximale de 24 mois. Ni les patients ni les médecins n'avaient accès au tableau de randomisation. Le paramètre primaire d'évaluation était la date (temps écoulé jusqu'à) du diagnostic d'une MS, comme défini par les critères de Mac Donald. Le paramètre secondaire d'évaluation était la date (temps écoulé jusqu'à) d'apparition d'une MS patente sur le plan clinique (CDMS), selon les critlères de Poser. L'analyse a été effectuée sur population en intention de traiter.

517 patients ont été répartis de manière aléatoire en trois groupes (1. 171 patients recevant l'interféron beta-1a 3 fois par semaine - 2. 175 patients recevant l'interféron beta-1a 1 fois par semaine - 3. 171 patients recevant le placebo); 515 patients ont effectivement été traités. La probabilité de détection d'une MS selon les critères de Maac Donald, cumulée sur 2 ans était significativement plus basse chez les patients recevant l'interféron beta-1a (p<0,0001 pour le groupe recevant l'interféron 3 fois par semaine; p=0,008 pour le groupe recevant l'interféron une fois par semaine) (...) versus placebo. Les taux de conversion vers une CDMS au bout de 2 ans étaient plus bas pour les 2 posologies beta-1a (p=0,0004 pour la posologie 3 fois par semaine;  p=0,0023 pour la posologie une fois par semaine) par rapport au placebo. Les événements indésirables notifiés se sont inscrits dans les profils déjà connus pour ce qui est de l'interféron administré par voie sous - cutanée.

Les 2 régimes d'administration d'interféron beta-1a ont retardé les rechutes cliniques et l'activité subclinique de la maladie. L'évaluation des différences entre les 2 posologies peut justifier des études à plus long terme. Prof Giancarlo Comi MD, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 5 december 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ