Trastuzumab emtansine versus traitement choisi par le praticien pour les cas de cancer du sein avancé HER2-positif (TH3RESA) : un essai randomisé et ouvert de phase 3

Détection d'anomalies chromosomiques tumorales. (...). Pour le moment, la décision [choix de traitement]* des médecins repose sur des critères biologiques et cliniques: âge au diagnostic, taille de la tumeur, grade, statut des récepteurs hormonaux et du récepteur HER-2.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/cancers-du-sein-une-signature-adn-predictive-du-risque-de-metastases

Les patientes atteintes d’une pathologie en progression, malgré l’application de deux protocoles anti-HER-2 consécutifs ou plus pour traitement d’un cancer du sein métastatique ou récidivant ont peu d’options thérapeutiques à disposition. Notre but était de comparer le trastuzumab emtansine, un conjugué anticorps-médicament comprenant l’agent cytotoxique DM1 lié au trastuzumab, avec le traitement choisi par le praticien dans cette population de patientes.

Cet essai randomisé et ouvert de phase 3 a eu lieu dans 22 centres médicaux situés en Europe, Amérique du Nord, Amérique du Sud et Asie – Pacifique. Les patientes éligibles (≥ 18 ans, avec fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50% et statut de rendement ECOG de 0-2), étaient atteintes d’un cancer du sein HER2-positif avancé en progression, avaient déjà été soumises à deux protocoles anti-HER-2 consécutifs ou plus dans le cadre d’une pathologie à un stade avancé - trastuzumab et lapatinib inclus -, ainsi qu’un précédent traitement à base de taxane, ont été randomisées (ratio 2 :1) pour recevoir trastuzumab emtansine (3.6 mg / kg par voie intraveineuse tous les 21 jours) ou le traitement choisi par le praticien, selon un schéma de randomisation par permutation de blocs effectué à l’aide un système de réponse interactive vocale et d’internet. Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur région d’origine dans le monde (USA versus Europe de l’ouest versus autre), du nombre de protocoles préalables (thérapie hormonale mono-produit excepté) pour le traitement de la pathologie avancée (deux à trois versus plus que trois), et de la co-existence d’une maladie des viscères (toute maladie des viscères versus aucune). Les critères d’évaluation primaires étaient survie sans progression de la maladie (PFS) et survie globale dans la population en intention de traiter. Nous rapportons ici l’analyse finale des données de PFS, de même que la première analyse intermédiaire de survie globale. (…).

Du 14 septembre 2011 au 19 novembre 212, 602 patientes ont été randomisées de manière aléatoire (404 pour recevoir trastuzumab emtansine et 198 le traitement choisi par le praticien). Au moment de la collecte des données (11 février 2013), 44 patientes initialement aléatoirement désignées pour recevoir le traitement choisi par le praticien avaient changé pour être mises sous trastuzumab ematansine. Après un suivi d’une durée médiane de 7.2 mois, (Intervalle Interquartile -IQR- 5.0-10.1 mois) des patientes du groupe trastuzumab emtansine et de 6.5 mois (IQR 4.1-9.7) des patientes du groupe choix du traitement par le praticien, 219 (54%) patientes du groupe trastuzumab emtansine et 129 (65%) patientes du groupe choix du praticien ont montré des reprises évolutives de la maladie. La PFS était significativement améliorée chez les patientes sous transtuzumab ematansine en comparaison de la PFS mesurée chez les patientes sous traitement choisi par le praticien. (durée médiane 6.2 mois [Intervalle de Confiance – IC – 5.59-6.87] versus 3.3 mois [2.89-4.14] ; hazard ratio après stratification [HR] 0.528 [0.422-0.661] ; p<0.0001). L’analyse de survie intermédiaire a montré une tendance en faveur de trastuzumab emtansine en comparaison du traitement choisi par le praticien (HR stratifié 0.552 [IC 95% 0.369-0.826] ; p=0.0034), mais il n’y a pas eu dépassement de seuil. Une incidence plus faible d’évènements indésirables de grade 3 ou plus a été rapportée sous trastuzumab emtansine qu’avec le traitement choisi par le praticien (130 évènements [32%] chez 403 patientes versus 80 évènements [43%] chez 184 patientes). Les neutropénies (dix [2%] versus 29 [16%], diarrhées (trois [<1%] versus huit [4%]), et neutropénies fébriles (une [<1%] versus sept [4%]) représentaient les évènements indésirables de grade 3 ou plus fréquents dans le groupe choix du traitement par le praticien que dans le groupe trastuzumab emtansine. Les thrombocytopénies (19 [5%] versus trois [2%] représentaient les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés dans le groupe trastuzumab emtansine. 74 (18%) patients du groupe trastuzumab emtansine et 38 (21%) patients du groupe choix du traitement par le praticien ont rapporté un évènement indésirable grave.

Ainsi, le trastuzumab emtansine devrait être considéré comme le nouveau standard pour les patients atteints de cancer du sein HER-2 positif avancé, ayant reçu trastuzumab et lapatinib au préalable. Dr Ian E Krop MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 2 mai 2014

*note du traducteur

Financement : Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Pertuzumab, trastuzumab, et docetaxel pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2-positif (Étude CLEOPATRA): résultats globaux de survie d’une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo

Immunomarquage des récepteurs aux estrogènes (A), du récepteur de la progestérone (B), du Ki67 (C) et du HER2 (D) de carcinomes mammaires différents (coloration hématoxyline-eosine, barre = 200 μm). In Imagerie de la Femme, Volume 20, Issue 1, March 2010, Pages 9-17
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1776981710000076

CLEOPATRA est une étude de phase 3 comparant l’efficacité et la sécurité de pertuzumab, trastuzumab et docetaxel avec placebo, trastuzumab, et docetaxel ; comme traitements de première ligne chez des patientes atteints de cancer du sein métastatique HER2-positif. Les résultats de l’analyse primaire ont montré une durée de survie médiane sans progression de la maladie significativement plus longue dans le groupe pertuzumab que dans le groupe placebo. L’analyse intermédiaire de la survie globale a montré la position la meilleure pour le groupe pertuzumab, mais non significative sur le plan statistique. Ici, nous rendons compte des résultats de survie globale après une année supplémentaire de suivi.

Cette étude était un essai en double – aveugle impliquant 204 centres situés dans 25 pays. Des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif, n’ayant reçu ni chimiothérapie ni traitement biologique préalables pour leur maladie métastatique ont été réparties au hasard pour recevoir soit pertuzumab, trastuzumab et docetaxel (n=402) ou ce même régime avec un placebo en remplacement  du  pertuzumab (n=406). La randomisation a été effectuée sous ratio 1:1, stratifiée par région géographique et profils de traitements reçus au préalable. Le critère principal d’efficacité mesuré était la survie sans progression de la maladie (étudiée de manière indépendante), dont il a été précédemment fait rapport (…). Les critères secondaires incluaient la survie globale, la survie sans progression (évaluée par l’investigateur), le taux de réponse objective, et la sécurité. La durée médiane de suivi a été de 30 mois dans les deux groupes. Les critères d’efficacité ont été analysés sur la population en intention de traiter et la sécurité analysée par traitement suivi. Cette étude est maintenant achevée, mais le recueil des données de sécurité et de survie sont toujours en cours. (…)

Dans la population en intention de traiter, 267 patientes étaient décédées à la date prévue de délivrance des données (14 mai 2012) : 154 (38%) sur 406 dans le groupe placebo et 113 (28%) sur 402 dans le groupe pertuzumab. La survie globale médiane était de 37,6 mois (Intervalle de Confiance – IC – 34,3 – NE [non estimable]) dans le groupe placebo ; significativement différente de celle observée (IC 95% 42,4 - NE) dans le groupe pertuzumab (hazard ratio 0,66 ; IC 95% 0,52 – 0,84 ; p=0,0008). La durée de survie médiane sans progression de la maladie, selon les observations de l’investigateur, était de 12,4 mois (IC 95% 10,4 – 13,5) dans le groupe placebo et de 18,7 mois (16,6 – 21,6) dans le groupe pertuzumab (hazard ratio 0,69 ; IC 95% 0,58 – 0,81). Des évènements indésirables graves étaient relevés chez 115 (29%) des 396 patientes qui recevaient placebo, trastuzumab et docetaxel ; et chez 148 (36%) des 408 patientes qui recevaient pertuzumab, trastuzumab et docetaxel. Ces évènements incluaient neutropénie fébrile, neutropénie, diarrhée, pneumonie, et cellulite. Dans l’ensemble, les profils d’évènements indésirables relevés étaient similaires à ceux rapportés dans l’analyse primaire pour ce qui est de leur fréquence, sévérité, et spécificité.

Notre analyse montre une amélioration significative de la survie globale avec pertuzumab, trastuzumab et docetaxel chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif, en comparaison de placebo, trastuzumab et docetaxel. Du fait que les évènements indésirables n’ont pas d’influence sur cet effet, ce régime représente une amélioration substantielle dans les traitements standards prodigués à cette population de patientes. Dr Sandra M Swain MD, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 18 April 2013

Financement: F Hoffmann-La Roche, Genentech

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ