#thelancethaematology #waldentröm #acalabrutinib Acalabrutinib, en monothérapie, pour le traitement de patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström : étude de phase 2 à simple bras, multicentrique

Maladie de Waldenström - biopsie médullaire - Infiltration lympho-plasmocytaire
Source iconographique et légendaire: https://www.wikimedecine.fr/Maladie_de_Waldenstr%C3%B6m_(%3D_macroglobulin%C3%A9mie)

L’immunochimiothérapie est le traitement de référence destiné aux patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström ; cependant, les effets toxiques infectieux et hématologiques restent non résolus. L’acalabrutinib est un puissant inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton. Le but de cet essai était d’évaluer l’activité et l’innocuité de l’acalabrutinib chez des patients atteints de la maladie de Waldenström.

Cet essai clinique de phase 2, multicentrique, à simple bras, a été réalisé dans 19 centres médico-universitaires situés en France, Italie, Grèce, Pays - Bas et au Royaume – Uni, ainsi que dans huit centres médico-universitaires situés aux Etats - Unis. Les patients éligibles devaient être âgés de 18 ans ou plus, devaient être naïfs de tout traitement (ayant refusé, ou n’étant pas éligibles pour, immunochimiothérapie) ou récidivants ou réfractaires (ayant reçu au moins un traitement au préalable), atteints de la macroglubinémie de Waldenström requérant un traitement, présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins ; et n’avaient reçu aucun traitement par inhibiteur la tryrosine kinase de Bruton au préalable. 

Les patients ont reçu 100 mg d’acalabrutinib per os par jour par cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques inacceptables. Le critère principal de l’étude était la réponse globale évaluée par l’investigateur (une réponse mineure, au moins, devait être observée) selon les critères édictés lors du 6^ème Séminaire Internationale sur la Macroglobulinémie de Waldenström (IWWM) et les critères du 3^ème IWWM modifiés. Le paramètre principal et l’innocuité ont été évalués chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. Cette étude (…) est toujours en cours ; toutefois, il n’y est plus recruté de patients.

Entre le 8 septembre 2014 et le 24 décembre 2015, 122 patients ont été examinés pour éligibilité, 106 d’entre eux (87%) ont reçu l’acalabrutinib (14 patients étaient naïfs de tout traitement et 92 présentaient une maladie récidivante ou réfractaire). Avec une médiane de suivi de 27,4 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 26.0-29.7), 13 (93% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 66-100]) patients sur les 14 patients naïfs de traitement ont obtenu une réponse globale et 86 (93% [86-98]) patients sur les 92 patients récidivants ou réfractaires une réponse selon les critères du 3^ème IWWM modifiés et du 6^ème IWWM. 

Sept (50%) patients sur les 14 patients naïfs de traitement et 23 (25%) sur les 92 récidivants ou réfractaires ont cessé leur traitement lors de l’essai. Les événements indésirables de Grade 3-4 survenant chez plus de 5% des patients étaient neutropénie et pneumonie (…). Des fibrillations atriales de grade 3-4 sont survenues chez un (1%) patient et des hémorragies de grade 3-4 sont survenues chez trois (3%) patients. Les événements indésirables graves les plus communément rencontrés étaient infection du tractus respiratoire inférieur, pneumonie, pyrexie, cellulite, chute, et septicémie. Les pneumonies et infections du tractus respiratoire inférieur étaient considérées comme liées aux traitements (…). Un décès lié au traitement a été rapporté (hématome intracrânien).

Cette étude fournit les évidences selon lesquelles l’acalabrutinib administré en monothérapie est actif chez des patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström, qu’ils soient naïfs de traitements, récidivants ou réfractaires. De plus, l’acalbrutinib est gérable sur le plan de l’innocuité chez ces patients. De futures études sont nécessaires pour établir l’efficacité de l’acalabrutinib en comparaison des traitements de référence actuels ; et pour établir si les résultats peuvent être améliorés dans le cadre de thérapies combinées.  Roger G Owen, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 19 décembre 2019

Financement : Acerta Pharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #waldentröm #rituximab #ibrutinib Administration d’Ibrutinib chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (iNNOVATE) : sous-étude ouverte d’un essai international multicentrique de phase 3

Hématie en rouleaux dans la maladie de Waldenström
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Rouleaux_formation.jpg

Au moment où l’utilisation du rituximab dans le traitement de la macroglobulinémie de Waldentröm est très répandue, de nouvelles options de traitements chez les patients réfractaires au rituximab s’avèrent toutefois tout-à-fait nécessaires, sur le plan clinique. L’ibrutinib a induit des réponses durables chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, préalablement traités. Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’ibrutinib sur une population de patients réfractaires au rituximab.

Cette sous-étude multicentrique ouverte, a été effectuée dans 19 sites situés dans sept pays, chez des adultes âgés de 18 ans et plus, atteints de la macroglobulinémie de Waldenström, réfractaires au rituximab, et nécessitant des soins. La résistance au dernier traitement comprenant du rituximab était définie par une récidive de la maladie au cours des 12 mois suivant l’administration de la dernière dose de rituximab ou par l’impossibilité d’obtenir une réponse, même mineure.

Les critères clé d’exclusion comprenaient : symptôme affectant le système nerveux central (SNC), AVC ou hémorragie intracrânienne ayant eu lieu moins de 12 mois avant le recrutement, maladie cardiovasculaire déclarée sur le plan clinique, infection virale à hépatite B ou hépatite C, ou tout trouble hémorragique identifié.

Les patients ont reçu de l’ibrutinib per os, à raison de 420 mg une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable. Cette sous-étude n’était pas pourvue de puissance prospective en vue d’analyses statistiques ; ainsi, toutes les analyses étaient effectuées dans un but descriptif, en premier lieu. Les objectifs de la sous-étude étaient l’évaluation de la proportion de patients présentant une réponse globale, de la survie sans progression, de la survie globale, de l’amélioration du profil hématologique par la mesure de l’hématocrite, la période intérimaire entre deux traitements, ainsi que l’autoévaluation de la réponse au traitement selon l’évaluation fonctionnelle de l’anémie due au traitement anticancéreux (FACT-Anémie) et le questionnaire de qualité de vie EQ-5D-5L. Toutes les analyses ont été effectuées per protocole. (…).

Entre le 18 août 2014 et le 18 février 2015, 31 patients ont été recrutés. La médiane de l’âge chronologique du groupe était de 67 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 58-74) ; 13 (42%) des 31 patients présentaient une maladie à haut risque selon le score pronostique IPSS (International Prognostic Scoring System dans le texte), leur médiane du nombre de traitements précédents de quatre (IQR 2-6), tous étaient réfractaires au rituximab. Au suivi médian de 18.1 mois (IQR 17.5-18.9), 28 [90%] patients présentaient une réponse globale (22 [71%] patients présentant une réponse majeure), le taux estimé de survie sans progression à 18 mois était de 86 % (Intervalle de Confiance [IC] 95% 66-94) ; et, simultanément, la survie globale sur 18 mois était de 97% (IC 95% 79-100). L’hémoglobine à la ligne de base se situait à 10.3 g/ dL (IQR 9.3-11.7), s’élevait à 11.4 g/ dL (10.9-12.4) après 4 semaines sous ibrutinib, pour atteindre 12.7 g/ dL à la semaine 49. Une amélioration pertinente sur le plan clinique du score FACT-Anémie à partir de la ligne de base, ainsi que les réponses au questionnaire EQ-5D-5L étaient rapportés à l’occasion de toutes les visites suivant la visite effectuée à la ligne de base. La durée de la période intérimaire entre deux phases de traitement sera l’objet d’une publication ultérieure.  Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés incluaient neutropénie chez quatre patients (13%), hypertension chez trois patients (10%) ; et anémie, thrombocytopénie, et diarrhée chez deux patients chaque (6%). Cinq patients (16%) ont interrompu leur traitement ibrutinib : trois du fait d’une progression de la maladie et deux du fait d’évènements indésirables ; alors que les 26 [84%] patients restants sous toujours ibrutinib à ce jour.

Des réponses au traitement et une médiane de survie sans progression de la maladie soutenues, combinées à un profil de toxicité gérable, constatées avec sous traitement avec l’unique médicament ibrutinib, indique que cette approche (...) représente un traitement potentiel de choix chez des patients ayant précédemment subi des traitements lourds, atteints de macroglobulinémie de Waldenström réfactaires au rituximab. Dr Prof Meletios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2016

Financement : Pharmacyclics, filiale de AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ