#thelancetoncology #carninomerénal #lenvatinib #pembrolizumab #everolimus #sunitinib Résultats de qualité de vie liés à la santé chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé traités par lenvatinib plus pembrolizumab ou évérolimus versus sunitinib (CLEAR) : une étude randomisée de phase 3

Localisation des reins - organes en jaune - dans l'abdomen (Henry Gray, 1918)
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Rein

 

Les résultats de l'étude CLEAR de phase 3 ont montré que le lenvatinib associé au pembrolizumab améliorait la survie sans progression et la survie globale par rapport au sunitinib chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé. Notre objectif était d'évaluer les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) de l'étude CLEAR.

Cette étude de phase 3 ouverte et randomisée a été réalisée dans 200 hôpitaux et centres de cancérologie situés dans 20 pays. Les patients devaient être âgés d'au moins 18 ans, avoir un carcinome rénal à cellules claires avancé et présenter un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus. Les patients qui avaient déjà reçu un traitement anticancéreux systémique pour un carcinome à cellules rénales n'étaient pas éligibles. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lenvatinib (20 mg par voie orale par jour) plus le pembrolizumab (200 mg par voie intraveineuse tous les 21 jours), le lenvatinib (18 mg par voie orale par jour) plus l'évérolimus (5 mg par voie orale par jour) sur des cycles de 21 jours, ou  le sunitinib (50 mg par jour par voie orale, 4 semaines de traitement suivies de 2 semaines d'arrêt). Les patients ont été assignés à des traitements suivant un schéma de randomisation généré par ordinateur et ont été stratifiés par région géographique et groupes pronostiques du selon les critères du Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Le critère d'évaluation principal, précédemment rapporté, était la survie sans progression ; et la QVLS était un critère d'évaluation secondaire. La plupart des analyses de QVLS ont été effectuées chez des patients qui ont été randomisés, ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude et disposaient de données QVLS. Des analyses d'achèvement et de conformité ont été effectuées dans l'ensemble d'analyse complet. Les questionnaires Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms (FKSI-DRS), European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30), et le questionnaire de préférence niveau EQ-5D-3 (EQ-5D-3L) ont été soumis aux participants en début d’étude et au jour 1 de chaque cycle ultérieur de 21 jours. Cette étude (…) est fermée aux nouveaux participants.

Entre le 13 octobre 2016 et le 24 juillet 2019, 355 patients ont été répartis au hasard dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab, 357 dans le groupe lenvatinib plus évérolimus et 357 dans le groupe sunitinib. Le suivi médian pour les analyses de QVLS était de 12,9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 5·6–22·3). En raison des résultats prometteurs d'efficacité et d'innocuité du lenvatinib plus pembrolizumab dans le cadre de la première intention, nous concentrons le compte rendu des résultats de la QVLS dans ce rapport sur cette combinaison par rapport au sunitinib. La variation moyenne par rapport à l'inclusion dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de -1,75 (Erreur Standard [ES] 0,59) versus -2,19 (0,66) pour FKSI-DRS, -5,93 (0,86) versus – 6,73 (0,94) pour EORTC QLQ-C30 global health status/quality of life (GHS/QOL), et -4,96 (0·85) versus – 6,64 (0,94) pour l’Échelle visuelle analogique EQ-5D (EVA). Le délai médian jusqu'à la première détérioration dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de 9,14 semaines (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 6,43 – 12,14) versus 12,14 semaines (9,14–15,29 ; HR 1,13 [IC 95 % 0,94–1,35], P_{test log-rank} = 0,20) pour FKSI-DRS, 12,00 semaines (7,29–15,14) versus 9,14 semaines (6,29 –12,14 ; 0,88 [0,74–1,05], P_{test log-rank} = 0,17) pour EORTC QLQ-C30 GHS/QOL, et 9,43 semaines (6,43–12,29) versus 9,14 semaines (6,29–12,00 ; 0,83 [0,70–0,99], P_{test log-rank} = 0,041) pour l'EVA EQ-5D. Le délai médian jusqu'à la détérioration définitive dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de 134,14 semaines (IC à 95 % 120,00–non estimable) versus 117,43 semaines (90,14–131,29 ; HR 0,70 [IC 95 % 0,53–0,92], P_{test log-rank} = 0·0081) pour FKSI-DRS, 114,29 semaines (102,14–153,29) versus 75,14 semaines (57,29 – 105,14 ; 0,60 [0,47 – 0,77], P_{test log-rank}  <0·0001) pour EORTC QLQ-C30 GHS/QOL, et 124, 86 semaines (94,71–134,57) versus 74·86 semaines (54,14–96,00 ; 0,67 [0,53–0,85], P_{test log-rank} = 0·0012) pour l'EVA EQ-5D. Aucun résultat sur aucun des instruments ne favorisait significativement le sunitinib par rapport au lenvatinib plus pembrolizumab. La plupart des comparaisons de QVLS entre le lenvatinib et l'évérolimus et le sunitinib étaient similaires ou en faveur du sunitinib.

Ces résultats de QVLS démontrent que les patients ayant reçu un traitement par lenvatinib plus pembrolizumab avaient des scores similaires ou favorables par rapport aux patients ayant reçu du sunitinib, en particulier en ce qui concerne le temps jusqu'à la détérioration définitive. Ces résultats confirment le profil d'efficacité et d'innocuité du lenvatinib plus pembrolizumab en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints d'un carcinome rénal avancé. Prof Robert Motzer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 avril 2022

Financement : Eisai (Nutley, NJ, USA) et Merck Sharp & Dohme, une filiale de Merck & Co (Kenilworth, NJ, USA)

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancer #HLA-A-A*03 #pointdecontrôleimmunitaire HLA-A*03 et réponse au blocage des points de contrôle immunitaire dans le cancer : une étude de biomarqueurs épidémiologiques

Micrographie d'un carcinome rénal, à droite de l'image; le rein non tumoral est à gauche de l'image.
Source iconographique et légendaire: https://www.wikiwand.com/fr/Cancer_du_rein

 

Les biomarqueurs prédictifs pourraient permettre une utilisation plus précise des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) dans le traitement des cancers avancés. Étant donné le rôle central des molécules HLA dans l'immunité, la variation au niveau des loci HLA pourrait affecter différemment la réponse aux ICI. Le but de cette étude épidémiologique était de déterminer l'effet de HLA-A*03 en tant que biomarqueur pour prédire la réponse à l'immunothérapie.

Dans cette étude épidémiologique, nous avons étudié les résultats cliniques (survie globale, survie sans progression et taux de réponse objective) après traitement pour un cancer avancé dans huit cohortes de patients : trois cohortes observationnelles de patients atteints de divers types de tumeurs avancées (le Memorial Sloan Kettering La cohorte Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets [MSK-IMPACT], la cohorte Profile du Dana-Farber Cancer Institute [DFCI] et The Cancer Genome Atlas) et cinq essais cliniques sur des patients atteints d'un cancer avancé de la vessie (JAVELIN Solid Tumour) ou carcinome des cellules rénales (CheckMate-009, CheckMate-010, CheckMate-025 et JAVELIN Renal 101). Au total, ces cohortes comprenaient 3 335 patients traités par divers agents ICI (anti-PD-1, anti-PD-L1 et inhibiteurs anti-CTLA-4) et 10 917 patients traités par des approches thérapeutiques non ICI contre le cancer. Nous avons initialement modélisé l'association de la variation des acides aminés composant les macromolécules HLA avec la survie globale dans la cohorte de découverte MSK-IMPACT, suivie d'une analyse détaillée de l'association entre HLA-A*03 et les résultats cliniques dans MSK-IMPACT, avec réplication dans les cohortes supplémentaires (deux autres cohortes observationnelles et cinq essais cliniques).

HLA-A*03 était associé de manière additive à une survie globale réduite après traitement ICI dans la cohorte MSK-IMPACT (HR 1,48 par allèle HLA-A*03 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1,20-1,82], p =0,00022), la cohorte de validation DFCI Profile (HR 1,22 par allèle HLA-A*03, 1,05-1,42 ; p=0,0097) et dans l'essai clinique JAVELIN Solid Tumor pour le cancer de la vessie (HR 1,36 par allèle HLA-A*03, 1,01-1,85 ; p=0,047). L'effet HLA-A*03 a été observé pour les agents ICI et les types de tumeurs, mais pas chez les patients traités par des thérapies alternatives. Les patients atteints de HLA-A*03 avaient une survie sans progression plus courte dans la population de patients regroupée des trois essais cliniques CheckMate de nivolumab pour le carcinome rénal (HR 1,31, 1,01-1,71 ; p=0,044), mais pas chez ceux recevant des thérapies de contrôle (évérolimus). Des réponses objectives n'ont été observées chez aucun des huit porteurs de HLA-A*03 à l’état homozygote du groupe ICI (contre 59 [26,6 %] des 222 non porteurs de HLA-A*03 et 13 (17,1 %) des 76 de HLA- A*03 hétérozygotes). HLA-A*03 était associé à une survie sans progression plus courte chez les patients recevant ICI dans l'essai clinique randomisé JAVELIN Renal 101 pour le carcinome rénal (avelumab plus axitinib ; HR 1,59 par allèle HLA-A*03, 1,16– 2,16 ; p=0,0036), mais pas chez ceux recevant un traitement témoin (sunitinib). Des réponses objectives ont été enregistrées chez un (12,5 %) des huit homozygotes HLA-A*03 du groupe ICI (contre 162 [63,8 %] des 254 non porteurs HLA-A*03 et 40 [55,6 %] de 72 hétérozygotes HLA-A*03). HLA-A*03 a été associé à une altération des résultats dans la méta-analyse des 3 335 patients traités par ICI avec une signification à l'échelle du génome (p=2,01 × 10⁻⁸) sans preuve d'hétérogénéité des effets (I2 0 %, 95 % IC 0–0·76)

HLA-A*03 est un biomarqueur prédictif d'une mauvaise réponse à l'ICI. Une évaluation plus poussée de HLA-A*03 est justifiée dans des essais randomisés. Le portage HLA-A*03 pourrait être pris en compte dans les décisions d'initier une ICI chez les patients atteints de cancer. Vivek Naranbhai, DPhil, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2021 

Financement : National Institutes of Health, Merck KGaA et Pfizer

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #coronaropathie #stentcoronaire #everolimus Évaluation à l’aveugle des effets de la pose stents coronaires biorésorbables dans l’angine de poitrine : résultats à 30 jours et à un an de l’essai randomisé ABSORB IV

Stent biorésorbable
Source iconographique et légendaire: https://en.m.wikipedia.org/wiki/File:Bioresorbable_stent.jpg

De précédentes études montré plus d’événements indésirables avec des stents coronaires biorésorbables (BVS) qu’à l’aide d’endoprothèses à élution médicamenteuse (DES), bien qu’un essai angine de poitrine randomisé ait montré une réduction de l’angine de poitrine à l’aide de BVS. Cependant, ces études précoces étaient réalisées en ouvert, les lésions des patients inclus dans l’étude souvent plus réduites que celles pour lesquelles le dispositif était conçu, et les techniques d’implantation sous-optimales. Par ailleurs, les patients atteints d’infarctus du myocarde chez qui la technique BVS aurait parfaitement convenu, étaient exclus de l’accès à ce traitement.

Dans cet essai multicentrique ABSORB IV à l’insu, randomisé, contrôlé par substance active, les patients atteints de maladies coronariennes stables ou de syndromes coronariens aigus âgés de 18 ans ou plus, ont été recrutés dans 147 hôpitaux situés dans cinq pays (États-Unis d’Amérique du Nord [USA], Allemagne, Australie, Singapour et Canada). Les patients recrutés étaient répartis au hasard pour implantation d’un BVS polymère à élution d’everolimus (Absorb ; Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA) à l’aide d’une technique d’implantation optimisée ou implantation de stents à polymère à élution d’everolimus au cobalt-chrome (EES ; Xience ; Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA). La randomisation a été stratifiée par statut du diabète, statut d’éligibilité actualisé pour inclusion dans le précédent protocole ABSORB III si la situation s’était présentée, et par site d’investigation. Ni les patients ni les agents évaluateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal était la présence à 30 jours de lésions directement liées à la maladie coronarienne (mort cardiaque, vaisseau impliqué dans l’infarctus du myocarde, ou revascularisation du site de l’ischémie), testé pour la non-infériorité à l’aide d’une marge de non-infériorité de 2.9% pour la différence de risque. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 15 août 2015 et le 31 mars 2017, nous avons sélectionné 18 722 patients pour éligibilité, dont 2 604 ont été recruté. 1 296 ont rejoint le groupe BVS et 1 308 le groupe EES. Les biomarqueurs de syndrome coronarien aigu étaient présents chez 622 (24%) patients sur 2 602, et, par analyse d’angiographie effectuée en laboratoire central, il a été déterminé que 78 (3%) des 2 893 lésions étaient présentes dans de très petits vaisseaux. Des lésions liées à la maladie coronarienne sont survenues à 30 jours chez 64 (5.0%) patients assignés à BVS et 48 (3.7%) patients assignés à EES (différence 1.3%, limite supérieure de confiance de 97.5% 2.89 ; p_{non-infériorité}=0.0244). Des lésions liées à la maladie coronarienne sont survenues à 1 an chez 98 (7.8%) patients assignés à BVS et chez 82 (6.4%) patients assignés à EES (différence 1.4%, limite supérieure de confiance de 97.5% 3.4 ; valeur de p pour un test unilatéral, p_{non-infériorité}= 0.0006). La survenue d’angine de poitrine, définie par un comité central d’évaluation des événements à 1 an était décelée chez 270 (20.3%) patients assignés à BVS et 274 (20.5%) des patients assignés à EES (différence -0.3%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -3.4% à 2.9% ; valeur de p pour un test unilatéral, p_{non-infériorité}=0.0008 ; valeur de p pour un test bilatéral p_supériorié=0.8603). Des thromboses liées aux dispositifs médicaux sont survenues dans l’année suivant l’implantation chez neuf (0.7%) patients assignés à BVS et quatre (0.3%) patients assignés à EES (p=0.1586).

Le BVS polymérique implanté à l’aide d’une technique optimisée sur une population étendue de patients est non-inférieure à 30 jours et non-inférieure à un an pour ce qui est de survenue de lésions et d’angines de poitrine en comparaison des DES métalliques. Prof Greg W Stone, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 25 septembre 2018

Financement : Abbott Vascular

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #endoprothèse #sirolimus #everolimus Endoprothèse revêtue de polymère biodégradable à élution de sirolimus (MiStent) versus endoprothèse à élution d’everolimus en polymère durable (Xience) après intervention coronaire percutanée (DESSOLVE III) : essai multicentrique de non-infériorité de phase 3 randomisé, en simple aveugle

Endoprothèse à élution de médicaments (Boston Scientific).
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Druheluting.png

Le MiStent est une endoprothèse à élution médicamenteuse revêtue d’un polymère entièrement biodégradable contenant et diffusant une forme microcristalline de sirolimus dans la paroi vasculaire. Cette endoprothèse a été développée pour surmonter les limitations d’utilisation des endoprothèses à élution médicamenteuse actuelles en polymère durable pour élution de sirolumus amorphe. L’effet clinique d’une endoprothèse MiStent à élution de sirolimus en comparaison avec des endoprothèses à élution à polymère durable n’a pas encore été investigué à l’occasion d’un essai randomisé sur une population de tout-venant.

Nous avons effectué une étude multicentrique de non-infériorité de phase 3 randomisé, en simple aveugle (DESSOLVE III) dans 20 hôpitaux situés en Allemagne, France, Pays-Bas, et Pologne. Les participants éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, qui avaient subi une intervention coronaire percutanée au niveau d'une lésion et qui présentaient un diamètre vasculaire de référence de 2.30 mm - 3.75 mm. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1) pour implantation d’une endoprothèse à élution de sirolimus en polymère biodégradable (MiStent) ou d’une endoprothèse à élution d'everolimus en polymère durable (Xience). La randomisation était effectuée par les investigateurs locaux à l’aide d’un logiciel internet par blocs de randomisation en fonction du centre recruteur. Le critère principal était la comparaison de non-infériorité d’un critère composite basé sur la fonction du dispositif médical (DOCE) - mort cardiaque, infarctus du myocarde au niveau d’un vaisseau cible, ou revascularisation cliniquement constatée d’une lésion cible - entre les groupes à 12 mois, après la procédure évaluée sur la population en intention de traiter. Une marge de 4.0% était définie pour la non-infériorité du groupe MiStent comparé au groupe Xience. Tous les participants étaient inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 20 mars 2015 et le 3 décembre 2015, nous avons réparti de manière aléatoire 1 398 patients présentant 2 030 lésions ; 703 patients présentant 1 037 lésions ont été désignés pour intégrer le groupe MiStent (…), et 695 patients avec 993 lésions ont été désignés pour intégrer le groupe Xience (…). À 12 mois, le critère principal était réalisé chez 40 (5.8%) patients du groupe endoprothèse à élution de sirolimus et chez 45 (6.5%) patients du groupe endoprothèse à élution d’everolimus (différence absolue -0.8% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -3.3 à 1.8], P_{non-infériorité}=0.0001). Des complications de procédure sont survenues chez 12 patients (1.7%) dans le groupe endoprothèse à élution de sirolimus et chez dix (1.4%) patients dans le groupe endoprothèse à élution d’everolimus ; aucun événement indésirable clinique ne leur a été imputé au cours de la période de l’essai, d’une période minimale de 12 mois de suivi. Le taux de thrombose d’endoprothèse, indicateur d’innocuité, n’a pas présenté de différence entre les groupes était faible dans les deux groupes de traitement.

L’endoprothèse en polymère bioaborbable à élution de sirolimus était non inférieure à l’endoprothèse en polymère durable à élution d’everolimus pour ce qui est du critère d’évaluation clinique basé sur la performance des dispositifs médicaux à 12 mois après implantation dans une population de tout-venant. MiStent semble ainsi représenter une alternative raisonnable par rapport à d’autres endoprothèses en pratique clinique. Prof Robbert J de Winter, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 1^er décembre 2017

Financement : The European Cardiovascular Research Institute, Micell Technologies (Durham, NC, USA), and Stentys (Paris, France).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #sclérosetubéreuse #épilepsie #everolimus #Everolimus comme thérapie adjuvante pour le traitement des crises d’épilepsie localisées associées à une sclérose tubéreuse (EXIST-3) : étude de phase 3, randomisée, en double – aveugle et contrôlée par placebo

Mécanisme de la Sclérose Tubéreuse de Bourneville
Source iconographique et légendaire: http://sclerose-tubereuse.com/spasmes-infantiles-epilepsie/

L'évérolimus est un inhibiteur du système mTOR, un médicament immunosuppresseur dérivé de la rapamycine (sirolimus) ; il a été utilisé pour le traitement de plusieurs tumeurs bénignes associées avec la sclérose tubéreuse complexe. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité d’une exposition à deux concentrations différentes d’évérolimus, 3-7 ng/mL (exposition faible) et 9-15 ng/mL (exposition forte), en comparaison avec placebo comme thérapie adjuvante pour le traitement des crises d’épilepsie localisées en association avec une sclérose tubéreuse complexe.

Dans cette étude de phase 3, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo, des patients éligibles âgés de 2 ans à 65 ans, atteints de sclérose tubéreuse complexe et de crises d’épilepsies résistantes aux traitements (≥16 sur une période de 8 semaines à la ligne de base) recevant de un à trois médicaments antiépileptiques ont été recrutés dans 99 centres situés dans 25 pays. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) par randomisation par blocs (blocs de 6) mise en œuvre par un logiciel de technique de réponse interactive, pour recevoir le placebo,  l’évérolimus à faible dose, ou l’évérolimus à forte dose. La randomisation était stratifiée par sous-groupe d’âge (<6ans, de 6 à <12 ans, de 12 à <18 ans, et ≥12 ans). Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel du site, ni l’équipe en charge de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. La dose de départ d’évérolimus dépendait de l’âge, de la surface corporelle, et de la prise concomitante d’inducteurs du cytochrome 3A4/P-glycoprotéine.

Des ajustements de dose étaient effectués par paliers afin d’atteindre la dose cible au cours d’une période de titration de six mois, et, si besoin, au cours d’une période dite de maintenance de 12 semaines au cours de la phase capitale. Les patients, ainsi que le personnel soignant, ont enregistré les évènements de crise d’épilepsie pendant toute la durée de l’étude. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le changement depuis la ligne de base de la fréquence des crises d’épilepsie au cours de la période de maintenance, définie par le taux de réponse (proportion de patients réalisant une diminution d’au moins 50% en termes de fréquence des crises d’épilepsie) ainsi que la diminution de la fréquence des crises d’épilepsie, chez tous les patients randomisés. (…).

Entre le 3 juillet 2015 et le 29 mai 2015, 366 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo (n=119), l’évérolimus à faible dose (n=117), ou l’évérolimus à dose élevée (n=130). Le taux de réponse était de 15.1% sous placebo (Intervalle de Confiance [IC] 95% 9.2-22.8 ; 18 patients) en comparaison du taux de réponse de 28.2% sous évérolimus à faible dose (IC 95% 31.5-49.0 ; 52 patients ; p<0.0001) et de 40.0% sous évérolimus à dose élevée (IC 95%31.5-49.0 ; 52 patients ; p=0.0001).

Le pourcentage médian de diminution de fréquence des crises était de 14.9% (IC 95% 0.1-21.7) sous placebo versus 29.3% sous évérolimus à faible dose (IC 95%, 18.8-41.9 ; p=0.0028) et 39.6% sous évérolimus à dose élevée (IC 95% 35.0-48.7 ; p<0.0001).

Des évènements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 13 (11%) patients dans le groupe placebo, 21 (18%) dans le groupe exposé à faible dose d’évérolimus, et 31 (24%) dans le groupe exposé à dose élevée d’évérolimus. 

Des évènements indésirables graves ont été relevés chez trois (3%) patients recevant le placebo, 16 (14%) patients recevant l’évérolimus à faible dose, et 18 (14%) patients recevant l’évérolimus à dose élevée. 

Des évènements indésirables conduisant à une interruption du traitement sont survenus chez deux (2%) patients du groupe placebo versus six (5%) dans le groupe faible dose et quatre (3%) dans le groupe dose élevée.

L’évérolimus administré comme traitement adjuvant a réduit la fréquence  des crises d’épilepsie avec un profil d’innocuité tolérable en comparaison du placebo, chez des patients présentant une sclérose tubéreuse complexe et des crises d’épilepsie résistantes aux traitements.  Dr Prof Jacqueline A French, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2016

Financement : Novartis Pharmaceuticals Corporation   

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #coronaropathie #stentvasculairebioabsorbable #everolimus Résultats à un an obtenus avec stent vasculaire bioabsorbable Absorb chez des patients atteints de maladie coronarienne : méta-analyse de données mutualisées de patients

Stent vasculaire Absorb BVS
Source: http://www.cathlabdigest.com/articles/Bioabsorbable-Stents-%E2%80%93-Where-Are-We-Now

En comparaison des stents à libération de principe actif métalliques, les stents vasculaires bioabsorbables (BVS) offrent le potentiel d’améliorer les résultats à long terme des interventions coronaires percutanées. La réponse à la question de savoir si ces dispositifs sont sûrs et efficaces comme stents à libération de principe actif au cours de la première année après implantation reste inconnue à ce jour.

Nous avons effectué une méta-analyse de données mutualisées de patients de quatre essais randomisés, dans lesquels 3 389 patients atteints de maladie coronarienne stable ou maladie coronarienne aigue stabilisée ont été recrutés dans 301 centres médicaux universitaires situés en Amérique du Nord, Europe, et dans la région Asie-Pacifique. Ces patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir de l’everolimus par stent BVS Absorb (n=2 164) ou  par stent à libération de principe actif Xience cobalt-chrome (CoCr-EES ; n=1 225). Le critère primaire d’évaluation était la résultante des taux relatifs des résultats axés patients obtenus (mortalité toutes causes confondues, tous les infarctus du myocarde et toutes les revascularisations) ainsi que la résultante des résultats axés dispositifs médicaux obtenus, relatifs à la lésion ciblée (mortalité cardiaque, infarctus du myocarde liés aux vaisseaux sanguins cibles, ou revascularisation de lésion cible due à une ischémie). Toutes les analyses ont été effectuées sur population en intention de traiter. (…).

L’effet du traitement sur les taux relatifs de la résultante des résultats axés patients sur un an  n’a pas présenté de différence significative entre BVS et CoCr-EES (risque relatif [RR] 1.09 [0.89-1.34], p=0.38). De la même manière, les taux relatifs des résultats axés dispositifs médicaux n’ont pas différé entre les groupes (RR 1.22 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.91-1.64], p=0.17). Les infarctus du myocarde liés aux vaisseaux sanguins cibles étaient augmentés avec BVS en comparaison de CoCr-EES (RR 1.45 [IC 95% 1.02-2.07], p=0.04), cela est dû en partie à l’augmentation non significative de prévalence d’infarctus du myocarde péri-procédural et de thrombose avec BVS (RR 2.09 [0.92-4.75], p=0.08). Les taux relatifs de mortalité toutes causes confondues et de mortalité cardiaque, de tous les infarctus du myocarde, des revascularisation de lésion cible due à une ischémie n’ont pas montré de différence entre BVS et CoCr-EES. Les résultats étaient similaires après ajustement des déséquilibres de ligne de base, et étaient cohérents entre les différents sous-groupes et en analyse de sensibilité lorsque deux essais supplémentaires avec moins d’un an de suivi étaient inclus.

Dans cette méta-analyse, BVS n’a pas mené à différents taux combinés d’évènements indésirables axés patients et axés dispositifs médicaux à 1 an de suivi, en comparaison avec CoCr-EES. Prof Gregg W Stone, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 26 janvier 2016

Financement : Abbott Vascular

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomerénalnonàcellulesclaires #everolimus #sunitinib Everolimus versus sunitinib chez des patients atteints de carcinome rénal non à cellules claires métastasé (ASPEN) : étude de phase 2 multicentrique randomisée en ouvert

Source: http://www.revmed.ch/rms/2007/RMS-112/32280

Les carcinomes rénaux non à cellules claires sont histologiquement et génétiquement divers à pronostics variables, que l’on ne sait pas encore traiter de manière optimale. Cette étude visait à comparer l’inhibiteur de mTOR everolimus avec l’inhibiteur du récepteur VEGF sunitinib chez des patients atteints de carinome rénal non à cellules claires.

Nous avons recruté des patients atteints de carcinome rénal non à cellules claires métastasé papillaire, chromophobe, ou non classifié ; sans historique de traitement systémique précédent. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir everolimus (10 mg/jour) ou sunitinib (50 mg/jour ; par cycles de 6 semaines constitués de 4 cycles avec traitement, suivi de 2 cycles sans traitement) per os jusqu’à progression de la maladie ou occurrence d’effets toxiques inacceptables. La randomisation était stratifiée selon les groupes à risques établis par le Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, et selon l’histologie papillaire. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression dans la population en intention de traiter, établie selon les critères RECIST 1.1. (…).

Entre le 23 septembre 2010 et le 28 octobre 2013, 108 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir soit sunitinib (n=51), soit everolimus (n=57). Dès décembre 2014, 87 évènements affectant la survie sans progression étaient survenus, avec 2 patients encore actifs ; ainsi, l’essai a été clos pour analyse primaire.

Le sunitinib a augmenté de manière significative la survie sans progression en comparaison de l’everolimus (8.3 mois [Intervalle de Confiance -IC- 80% 5.8-11.4] versus 5.6 mois [5.5-6.0] ; hazard ratio 1.41 [IC 80% 1.03-1.92] ; p=0.16), bien que l’hétérogénéité de l’effet du traitement fût notée en fonction des sous-types histologiques et des groupes pronostiques. Aucun effet toxique inattendu n’a été rapporté, et les évènements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient hypertension (12 [24%] patients sur 51 dans le groupe sunitinib versus un [2%] patient sur 57 dans le groupe everolimus), infection (six [12%] versus quatre [7%]), diarrhée (cinq [10%] versus un [2%]), pneumonie (aucun versus cinq [9%]), stomatite (aucun versus cinq [9%]), et syndrome main pied (quatre [8%] versus aucun).

Chez des patients atteints de carcinome rénal non à cellules métastasé, le sunitinib a amélioré la survie sans progression, comparé à l’everolimus. De futurs essais cliniques effectués avec de nouveaux produits pourront contrecarrer l’hétérogénéité de l’évolution de la maladie, dépendant de données génétiques, histologiques et pronostiques.  Dr Andrew J Armstrong , MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 12 janvier 2016

Financement : Novartis et Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #tumeur-neuro-endocrine #poumon #tractus-gastro-intestinal #everolimus #somatostatine Everolimus pour le traitement de tumeurs neuroendocrines non-fonctionnelles avancées du poumon ou du tractus gastro-intestinal (RADIANT-4) : étude de phase 3 randomisée et contrôlée par placebo

Les tumeurs neuro-endocrines sont des tumeurs qui se développent à partir des cellules productrices d'hormones situées dans le système digestif et dans les poumons.
Source iconographique et légendaire: http://fr.medipedia.be/tumeur-neuro-endocrine

Les thérapies systémiques efficaces pour des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées ou en progression du poumon ou du tractus gastro-intestinal sont rares. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’everolimus en comparaison du placebo dans cette population de patients.

Dans cet essai RADIANT-4 de phase 3 randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo, des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de tumeurs neuroendocrines bien différenciées du poumon ou du tractus gastro-intestinal, non fonctionnelles, avancées ou progressives, ont été recrutés dans 97 centres situés dans 25 pays dans le monde entier. Les patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio 2:1 par le truchement d’un système vocal interactif pour recevoir everolimus 10 mg per os par jour ou un placebo identique, avec soins de soutien dans les deux cas. Les patients ont été stratifiés selon l’origine de la tumeur, l’indice de performance, et selon un éventuel traitement précédent par analogue de la somatostatine. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le commanditaire de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le résultat principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie, évaluée par l’examen des rapports de radiologie, analysée sur population en intention de traiter. Le principal critère d’évaluation secondaire était la survie globale. (…).

Entre le 3 avril 2012 et le 23 août 2013, 302 patients au total ont été recrutés ; 205 ont été traités avec everolimus à raison de 10 mg par jour, et 97 ont été traités avec le placebo. La médiane de survie sans progression était de 11.0 mois (Intervalle de Confiance -IC- 95 % 9.2-13.3) dans le groupe everolimus et de 3.9 mois (3.6-7.4) dans le groupe placebo. Everolimus était associé à une réduction de 52% du risque estimé de progression ou de décès (hazard ration [HR] 0.48 [IC 95% 0.35-0.67], p<0.00001). Bien que statistiquement non significatifs, les résultats de l’analyse intermédiaire de survie globale ont montré que l’everolimus était associé à une réduction du risque de décès (HR 0.64 [IC 95% 0.40-1.05], valeur unilatérale de p=0.037, la limite de significativité statistique étant de 0.0002). Les événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au médicament à l’étude se sont montrés peu fréquents et comprenaient stomatite (chez 18 [9%] patients sur 202 dans le groupe everolimus versus 0 patient sur 98 dans le groupe placebo), diarrhée (15 [7%] versus 2 [2%]), infections (14 [7%] versus 0), anémie (8 [4%] versus 1 [1%]), fatigue (7 [3%] versus 1 [1%]), et hyperglycémie (7 [3%] versus 0).

Le traitement avec everolimus était associé à à une amélioration significative de la survie sans progression chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines du poumon ou du tractus gastro-intestinal. Les résultats d’innocuité étaient conformes au profil d’effets secondaires de l’everolimus déjà connus. L’everolimus est le premier agent électif à montrer une activité anti-tumorale forte avec une tolérance acceptable dans un large éventail de tumeurs neuroendocrines, incluant celles du pancréas, du poumon, et du tractus gastro-intestinal. Dr James C Yao, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 décembre 2015

Financement : Novartis Pharmaceutical Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#everolimus #sclérosetubéreuse #astrocytome Evelrolimus pour le traitement d’un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes chez des patients atteints de sclérose tubéreuse complexe: extension en ouvert sur 2 ans de l’étude randomisée EXIST-1

Source iconographique: http://www.vulgaris-medical.com/image-medicale/sclerose-tubereuse-de-bourneville

Dans le cadre de l’essai EXIST-1, initié le 10 août 2009, plus de 35% des patients atteints d’astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse complexe* ont montré une réduction d’au moins 50% du volume de leur SEGA à la suite d’un traitement avec everolimus. Dans cet article, nous produisons le rapport intermédiaire des données recueillies jusqu’au 11 janvier 2013 pour l’établissement de la tolérance à long terme et de l’efficacité de l’everolimus pour ce qui est de la phase d’extension de 4 ans de l’essai EXIST-1.

Nous avons étudié les données extraites de l’extension en ouvert d’une étude prospective de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients atteints de sclérose tubéreuse complexe et qui présentaient un SEGA en croissance pour lequel un traitement s’avérait nécessaire. Dans cette étude d’extension, nous avons inclus tous les patients à qui on avait administré l’everolimus pendant la phase randomisée en double-aveugle de l’essai ainsi que les patients placés tout d’abord sous placebo, puis passés sous everolimus pendant la phase randomisée ou au début de la phase d’extension. Tous les patients ont reçu l’everolimus à une dose de 4.5 mg/m² au départ. La dose d’everolimus a été par la suite ajustée en fonction du niveau de tolérance permettant d’atteindre les concentrations sanguines de 5 à 15 ng/ml d’everolimus. Une équipe du service central de radiologie, indépendante, a effectué les évaluations de la réponse du SEGA à everolimus (à savoir une diminution de volume de 50% ou plus à partir de la ligne de base de tous les SEGA ciblés ; critère primaire d’évaluation) par IRM à 12, 24, et 48 semaines, puis par la suite chaque année chez tous les patients qui avaient au moins une dose d’everolimus. (…).

Sur le nombre initial de 117 patients répartis de manière aléatoire, 111 ont reçu l’everolimus entre le 20 août 2009 et le 11 janvier 2013 (dernier jour de consignation des données prises en considération pour le présent compte rendu) ; ces patients ont été inclus dans notre analyse à long terme. La durée médiane d’exposition à everolimus était de 29,3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 19.4 – 33.8). La durée médiane de suivi était de 28.3 mois (IQR 19.3-33.0). 54 (49%) patients ont montré une réponse de 50% de réduction en volume du SEGA (Intervalle de Confiance [IC] 95% 39.0 – 58.3), et la durée de la réponse se situait entre 2.1 et 31.1 mois (médiane non atteinte). Le volume du SEGA était réduit de 50% ou plus chez 39 (37%) patients sur 105 à 24 semaines, chez 48 (46%) patients sur 104 à 48 semaines, 36 (47%) patients sur 76 à 96 semaines, et 11 patients (38%) sur 29 à 144 semaines. Stomatite (48 [43%] patients) et ulcération de la bouche (33 [30%] patients) étaient les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents ; les infections étaient les événements indésirables graves liés au traitement les plus fréquemment rapportés, survenant chez 15 (14%) patients. 35 (32%) patients ont rendu compte d’événements indésirables de grade3 ou 4 liés au traitement, les plus fréquents étant stomatite (neuf [8%]) et pneumonie (neuf [8%]). 18 (16%) patients en tout ont montré des événements indésirables graves liés au traitement. Six (5%) patients sont sortis d’étude du fait des évènements indésirables.

Ces résultats montrent l'intérêt de l’utilisation à long terme de l’everolimus chez des patients pour lesquels peu d’options de traitment s’offrent à eux et, qui nécessitent un traitement continu contre la sclérose tubéreuse complexe et de ses manifestations variées. La réduction ou la stabilisation du volume tumoral avec everolimus fournira, nous l’espérons, un bénéfice clinique à long terme chez les patients atteints de SEGA. Dr Prof David Neal Franz MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 10 novembre 2014

*sclérose tubéreuse de Bourneville

Financement : Novartis Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Everolimus pour le traitement d'angiomyolipomes associés à une sclérose tubéreuse complexe ou une lymphangioléiomyomatose (EXIST-2): un essai multicentrique randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo

Angiomyolipome de croissance centrale. In Journal de Radiologie Diagnostique et Interventionnelle Volume 93, Issue 4, April 2012, Pages 243-253 (Cancérologie urologique)
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211570612000732

Les angiomyolipomes sont des tumeurs à croissance lente associée à une activation constitutive de cible mammifère de la rapamycine (voie de signalisation mTOR) ; ce sont des tumeurs fréquentes chez les patients atteints de sclérose tubéreuse complexe et de lymphangioléiomyomatose. La croissance incidieuse de ces tumeurs prédispose les patients à de sérieuses complications, notamment hémorragies rétripéritonéales et altérations de la fonction rénale. L’everolimus, un dérivé de la rapamycine, est un inhibiteur de la voie de signalisation mTOR complexe 1. Nous avons comparé le taux de réponse des angiomyolipomes chez des patients sous everolimus versus patients sous placebo; atteints d’angiomyolipomes associés à une sclérose tubéreuse ou  à une lymphangioléiomyomatose sporadique.

Dans cette étude de phase 3 en double – aveugle, contrôlée par placebo, des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints d’un angiomyolipome d’un calibre de 3 cm ou plus dans son diamètre le plus grand (défini par mesure radiologique) et un diagnostic défini de sclérose tubéreuse ou de lymphangioléiomyomatose ont été répartis au hasard, en mode 2:1, à l’aide d’un système internet de dialogue intéractif, pour recevoir everolimus 10 mg par jour ou le placebo. Le paramètre principal d’efficacité mesuré était la proportion de patients porteurs d’angiomyolipomes choisis pour cibles pour mesure de réponse aux traitements, montrant une réponse correspondant à 50% de diminution du volume tumoral au minimum, par rapport à la ligne de base.

118 patients (âge médian 31,0 ans ; Intervalle Interquartile 18,0 – 61,0), provenant de 24 centres situés dans 11 pays différents ont été répartis au hasard pour recevoir everolimus (n=79) ou le placebo (n=39). À l’heure de la tombée des données, le traitement en double – aveugle était en cours chez 98 patients ; les deux principales raisons d’interruption étant  la progression de la maladie (chez neuf patients sous placebo), suivi par les évènements indésirables (deux patients sous everolimus et quatre patients sous placebo). Le taux de réponse des angiomyolipomes à l’everolimus était de 42% (33 sur 79 [Intervalle de Confiance – IC – 95% 31-53%]) et de 0% pour la réponse au placebo (0 sur 39 [0-9%]); (différence dans le taux de réponse 42% [24-58%] ; test de Cochran-Mantel-Hanenszel p<0,0001). Les évènements indésirables les plus communs dans les groupes everolimus et placebo étaient stomatite (48% [38 sur 79], 8% [3 sur 39], respectivement) ; nasopharyngite (24% [19 sur 79] et 31% [12 sur 39]) ;  et lésions de type acné (22% [17 sur 79] et 5% [2 sur 39]).

L’everolimus a permis la réduction du volume des angiomyolipomes avec un profil de sécurité d’essai acceptable, suggérant qu’il pourrait constituer un traitement potentiel des angiomyolipomes associés aux scléroses tubéreuses. Prof John J Bissler MD et al, in The Lancet, Early Online Publication 11 January 2013, in press

Financement : Novartis Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ