#thelancetchildandadolescenthealth #énurésie #locigénétiques #associationpangénomique Identification de loci génétiques associé à des énurésies nocturnes : étude d’association pangénomique

Enurésie nocturne chez les enfants
Source iconographique: https://somnolente.com/que-faire-quand-son-enfant-fait-pipi-au-lit/

 

L’énurésie nocturne (incontinence nocturne) est un trouble courant affectant entre 10% et 16% des enfants âgés de 7 ans. L’énurésie nocturne est fortement héréditaire, mais ses déterminants génétiques restent inconnus. Notre but était d’identifier les variants génétiques associés à l’énurésie nocturne et d’explorer son architecture génétique et sa biologie sous-jacente.

Nous avons réalisé une étude d’association pangénomique (GWAS) portant sur l’énurésie nocturne. Les cas d’énurésie nocturne étaient identifiés dans Ipsych2012, une cohorte de grande ampleur constituée de sujets danois ; construite sur la base des données de remboursement de prescriptions de desmopressine extraites de bases de données danoises réalisées dans le but de poursuivre des investigations sur les troubles mentaux (…). La GWAS était réalisée sur un échantillon génétiquement homogène de sujets indépendants les uns des autres (…). La totalité des variants significatifs au niveau du génome entier étaient analysés quant à leur association au phénomène d’énurésie nocturne (…). Les scores polygéniques standardisés de risque de troubles d’hyperactivité avec déficit de l’attention (ADHD) et de trouble du spectre autistique ont été construits à partir de statistiques réalisées sur des GWASs de grande ampleur et analysées quant à leur association avec les énurésies nocturne.

La GWAS a inclus 3 882 cas d’énurésie nocturne et 31 073 sujets contrôles. Nous avons trouvé deux loci au niveau des chromosome 6 et chromosome 13, associés de manière significative avec l’énurésie nocturne. Six variants génétiques au niveau des deux loci (cinq variants au chromosome 6q16.2 et un variant au chromosome 13q22.3) a dépassé le seuil de différence statistique significative sur le génome entier (p<5x10^-8). Deux variants principaux ont été identifiés : rs9376454 (chromosome 6q16.2), avec un odds ratio (OR) de 1.199 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.135-1.267 ; p=9.91x10^-11), et rs60721117 (chromosome 13q22.3), avec un OR de 1.149 (1.095-1.205 ; p=1.21x10^-8). (…). Le pourcentage de variance phénotypique des sujets présentant une énurésie nocturne expliquée par la les variants génétiques courants se situait dans une fourchette de 23.9%-30.4%. Le risque polygénique de ADHD était associé à l’énurésie nocturne (OR 1.06, IC 95%, 1.01-1.10 ; p=0.011). Parmi les gènes potentiels de risque d’incontinence nocturne cartographiés, PRDM13 et EDNRB ont des fonctions biologiques associées à des mécanismes physiopathologiques connus présidant à l’énurésie nocturne, et SIM1 soumet à régulation la formation de la lignée neuroendocrine hypothalamique de synthèse et de sécrétion de la vasopressine, une cible connue des médicaments contre l’énurésie nocturne.

Cette étude montre que les variants génériques courants contribuent à l’énurésie nocturne, identifiant ce faisant les gènes présidant au risque d’énurésie nocturne, à la production d’urine, et aux fonctions de la vessie. Du fait que les traitements disponibles ciblent ces mécanismes, n’importe lequel des gènes identifiés, de même que leurs réseaux fonctionnels, représentent des cibles médicamenteuses. Cecilie S Jørgensen, MD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Heallth, publication en ligne en avant-première, 14 janvier 2021

Financement : Fondation Lundbeck, Fondation Sanley

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Loci de susceptibilité pour la bronco-pneumopathie chronique obstructive : étude d’association pangénique et méta-analyse

Source iconographique: http://www.inserm.fr/var/inserm/storage/images/mediatheque/images/dossiers-d-informations/sante-publique/bpco/24874-1-fre-FR/bpco.jpg

Les facteurs de risque génétique de susceptibilité pour la bronco-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) restent inconnus pour la plus grande partie d’entre eux. Il est donc tout à fait envisageable que des variantes génétiques supplémentaires restent à identifier par le truchement d’études d’associations pangéniques à l’occasion d’études effectuées sur des cohortes plus importantes ou sur des sous-groupes spécifiques de patients. Nous avons cherché à identifier à identifier les loci à risque de susceptibilité pour la COPD modérée à sévère, à partir de données extraites de plusieurs études de cohortes.

Nous avons combiné des analyses de données d’étude d’association pangénique de l’étude COPDGene study (sujets d’origine caucasienne blanche non hispanique et sujets d’origine ethnique afro-américaine), et des études ECLIPSE, NETT/NAS et Norway GenKOLS (avec sujets s’auto-décrivant comme d’origine ethnique blanche). Nous avons effectué des analyses de comparaison de sujets contrôle avec des sujets atteints de BPCO modérée à sévère et avec un échantillon de sujets atteints de BPCO sévère. Des polymorphismes à nucléotide simple produisant une valeur de p inférieure à 5 x 10^-7 dans la méta-analyse, au niveau de loci non décrits au préalable ont été génotypés chez des sujets provenant de l’étude familiale ICGN. Nous avons mutualisé les résultats en une méta-analyse unique (seuil de signification p<5 x 10^-8).

L’analyse de 6633 sujets atteints de BPCO modérée à sévère et de 5704 sujets de contrôle a confirmé le phénomène d’association au niveau de trois loci connus : CHRNA3 (p=6.38 x 10^-14), FAM13A (p=1.12 x 10^-14), et HHIP (p=1.57 x 10^-12). Nous avons aussi montré une évidence d’association significative au niveau d’un locus nouveau près de RIN3 (p=5.25 x 10^-9). 3497 sujets ont été inclus dans notre analyse de BPCO sévère. Les effets estimés concernant les loci près de HHIP et CHRNA3 ont été significativement plus forts en cas de maladie grave qu’en cas de maladie modérée à grave (p<0.01). Nous avons également identifié des associations au niveau de deux loci additionnels : MMP12 (méta-analyse mutualisée globale p=2.6 x 10^-9) et TGFB2 (méta-analyse mutualisée globale p=8.3 x 10^-9).

Nous avons confirmé les associations génome-BPCO au niveau de trois loci connus et identifié trois nouvelles associations pangéniques. Les variantes génétiques autres que la  α-1 antitrypsine augmentent le risque de BPCO. Dr Michael H Cho MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 7 février 2014

Financement : US National Heart, Lung, and Blood Institute ;  Alpha-1 Foundation ; COPD Foundation avec les contributeurs AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Novartis, et Sepracor; Glaxosmithkline; Centers for Medicare and Medicaid Services; Agency for Healthcare Research and Quality; et US Department of Veterans Affairs

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Identification des loci à risque avec effets partagés sur cinq troubles psychiatriques majeurs: analyse pangénomique

Différents types de dépression selon le moment d'apparition dans la maladie schizophrénique (d'après Spadone C.). In Annales Médico-psychologiques, revue psychiatrique, Volume 167, Issue 5, June 2009, Pages 385-391
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003448709001413

Des découvertes provenant d’études effectuées sur des familles et des jumeaux suggèrent que le bagage génétique au déclenchement de troubles psychiatriques n’est pas toujours directement associé aux troubles psychiatriques eux-mêmes, selon leur actuelle catégorisation. Notre but était d’identifier les variants génétiques sous-jacents, responsables d’effets partagés entre les cinq troubles psychiatriques recensés par le « Psychiatric Genomics Consortium », à savoir: troubles du spectre autistique, troubles d’hyperactivité avec déficit de l’attention, troubles bipolaires, dépression majeure et schizophrénie.

Nous avons analysé les données de polymorphismes du nucléotide simple (SNP) sur génome entier  pour les cinq troubles dans 33 332 cas et 27 888 contrôles de descendance européenne. Afin de caractériser les effets propres des allèles pour chaque trouble, nous avons appliqué une procédure de régression logistique multinomiale avec sélection de modèle pour identifier le modèle assurant le meilleur ajustement, pour l’évaluation des relations entre génotype et phénotype. Nous avons examiné les effets croisés des troubles propres aux loci précédemment identifiés sur génome entier pour les troubles bipolaires et la schizophrénie, et avons utilisé une analyse de risque polygénique pour examiner les effets sur un échantillon plus large de variants communs. Nous avons entrepris des analyses de voies de signalisation pour établir les associations biologiques sous-jacentes pour les cinq troubles. Nous avons utilisé une analyse d’expression de l’enrichissement de régions géniques pour recherche d’identification individuelle des allèles (QTL) [expression quantitative trait loci  - eQTL – dans le texte] afin de décider si les SNPs liés aux associations des troubles montraient de fait un enrichissement au niveau des SNPs de régulation sur des échantillons post mortem de tissus cérébraux.

Des SNPs au niveau de 4 loci ont dépassé les limites de significativité au niveau du génome entier (p<5x10^-8) en première analyse: les régions des chromosomes 3p21 et 10q24, et SNPs au sein de deux sous-unités de canaux calciques dépendants du voltage, CACNA1C et CACNB2.  L’analyse sur sélection de modèle a confirmé un effet des ces loci pour plusieurs troubles. Les loci précédemment associés aux troubles bipolaires ou la schizophrénie ont montré une spécificité diagnostique variable. Les scores d’analyse de risque polygénique ont montré des associations d’effets croisés de troubles, notamment en ce qui concerne des pathologies débutant à l’âge adulte. L’analyse des voies de signalisation a confirmé un rôle des gènes codant pour la régulation des canaux calciques pour les cinq troubles mentionnés. Enfin, les SNPs avec évidence d’associations d’effets croisés étaient enrichis, pour ce qui est des marqueurs eQTL cérébraux.

Nos données montrent que des SNPs spécifiques sont associés à une variété de troubles psychiatriques débutant pendant l’enfance ou à l’âge adulte. En particulier, des variations de gènes codant pour le contrôle de l’activité des canaux calciques semblent provoquer des effets pléiotropiques sur la psychopathologie. Ces résultats apportent des évidences pertinentes dans la description plus avant des syndromes psychiatriques, vers une nosologie alimentée par la cause – même des pathologies.  Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, The Lancet, Early Online Publication 28 February 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ  

identification de nouveaux loci de susceptibilité pour l'ostéoarthrite: étude d'association pangénomique

Orthèse du genou pour ostéoarthrite articulée. Source: http://www.medicalexpo.fr/fabricant-medical/orthese-genou-osteoarthrite-7572.html

L'ostéoarthrite est la forme la plus commune d'arthrite dans le monde, et une cause majeure de douleur et d'infirmité chez les personnes âgées. Le fardeau économique que représente l'ostéoarthrite augmente parallèlement avec la prévalence de l'obésité et l'accroissement de la longévité. L'ostéoarthrite montre une forte composante génétique, mais le succès des études génétiques précédentes doit être relativisé du fait de la taille insuffisante des échantillons et de l'hétérogénéité phénotypique. 

Nous avons entrepris une étude d'association pangénomique de grande ampleur (GWAS) chez 7410 patients - indépendants les uns des autres, inclus par sélection rétrospective et prospective, atteints d'ostéoarthrite - de l'étude arcOGEN; 80% d'entre eux ayant subi une arthroplastie totale, et 11 009 contrôles non reliés, au Royaume - Uni. Nous avons retrouvé les "signaux les plus prometteurs" dans une série indépendante de 7473 cas et 42938 contrôles à partir d'études effectuées en Islande, Estonie, Pays Bas et Royaume - Uni. Tous les patients et contrôles étaient de descendance européenne.

Nous avons identifié 5 loci pangénomiques significatifs (test binômial p<=5,0.10-8) pour ce qui est de leur association avec l'ostéoarthrite, et trois loci juste au dessus de ce seuil. L'association la plus forte était située sur le chromosome 3 avec rs6976 ("odds raio" 1,12 [Intervalle de Confiance 95%: 1,08-1,16]; p=7,24.10-11); ce qui représente un parfait déséquilibre de liaison génomique avec re11177. Ce polymorphisme de nucléotide simple (SNP) code pour un polymorphisme de mutation faux sens au sein du gène GNL3 codant pour la nucléostémine. Les niveaux de nucléostémine étaient élevés dans les chondrocytes de patients atteints d'ostéoarthrite dans les études fonctionnelles. D'autres loci étaient situés sur le chromosome 9, près de ASTN2, sur le chromosome 6 entre FILIP1 et SENP6, sur le chromosome 12 près de CHST11. Un autre signal significatif d'association pangénomique était situé dans le gène FTO, impliqué dans la régulation du poids corporel - facteur de risque important pour l'ostéoarthrite. Tous les variants conférant des risques étaient de fréquence commune et exerçaient de petits effets.

Nos résultats fournissent des données sur la génétique de l'arthrite et identifient de nouvelles pistes pour de futures interventions thérapeutiques. arcOGEN Consortium and arcOGEN collaborators, in The Lancet, Early Online Publication 3 July 2012

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ