#trendsincellbiology #cancer #vieillissement #génétique #épigénétique Changements génétiques et épigénétiques partagés: liens entre vieillissement et cancer

Les changements liés à l'âge dans les cellules non malignes du microenvironnement tumoral modifient le comportement des cellules cancéreuses. Les fibroblastes sont un composant non malin principal du microenvironnement tumoral. Les fibroblastes sont exposés à des sources de dommages à l'ADN, notamment les rayons UV, le stress oxydatif et le processus de vieillissement ; ces dommages accumulés sont marqués par la présence de 7,8-dihydro-8-oxo-2′-désoxyguanosine (8-oxo-dG). De plus, la protéine de réparation par excision de bases APE-1 est régulée négativement avec l'âge, ce qui augmente encore la sensibilité aux dommages à l'ADN. Ces fibroblastes peuvent subir une sénescence cellulaire. Les cellules sénescentes sont caractérisées par la présence de foyers d'hétérochromatine associée à la sénescence (SAHF), des domaines spécialisés d'hétérochromatine qui contribuent au silence des gènes favorisant la prolifération ; ces cellules adoptent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) dont il a été démontré qu'il favorise la croissance tumorale en augmentant la sensibilité des cellules cancéreuses aux dommages à l'ADN et en activant signalisation oncogénique. Le résultat final peut être soit une sénescence paracrine des cellules cancéreuses, bien que la promotion d'un phénotype de cellules cancéreuses à cycle lent soit associée à des cellules hautement invasives et résitantes à la thérapie, soit à une prolifération des cellules cancéreuses. 

 

Le vieillissement est un processus biologique universel qui augmente le risque de multiples maladies, dont le cancer. De plus en plus de preuves montrent que des altérations du génome et de l'épigénome, entraînées par des mécanismes similaires, se retrouvent à la fois dans les cellules âgées et les cellules cancéreuses. Dans cette revue, nous détaillons les changements génétiques et épigénétiques associés au vieillissement normal et les mécanismes responsables de ces changements. En mettant en évidence les altérations génétiques et épigénétiques dans le contexte de la tumorigenèse, de la progression du cancer et du microenvironnement tumoral vieillissant, nous examinons les impacts possibles du processus de vieillissement normal sur la transformation maligne. Enfin, nous examinons les implications des altérations génétiques et épigénétiques liées à l'âge dans les tumeurs et les patients pour le traitement du cancer. Daniel Zabransky, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne an avant-première, 7 février 2022

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#Cell #cancer #pointdecontrôleimmunitaire Caractéristiques de la réponse, de la résistance et de la toxicité au blocage des points de contrôle immunitaire

Evolution de notre compréhension des interactions cellulaires contribuant à l'immunité tumorale

La description de base de l'immunité antitumorale englobe la présentation de l'antigène tumoral aux cellules T via les cellules présentatrices d'antigène (APC) ou les cellules tumorales, suivie de l'activation des cellules T contre les cellules tumorales, qui implique un certain nombre de molécules co-stimulatrices et inhibitrices, notamment CD28, CTLA- 4 et PD-1. Au fil des ans, notre compréhension de l'immunité anti-tumorale a énormément évolué, grâce à l'identification de plusieurs autres molécules régulatrices sur ces types de cellules immunitaires et d'autres. APC, cellules présentatrices d'antigènes; MDSC, cellules suppressives dérivées des myéloïdes ; Treg, cellules T régulatrices; cellules NK, cellules tueuses naturelles; CMH, complexe majeur d'histocompatibilité ; TCR, récepteur des cellules T; CTLA4, protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques; PD-1, protéine de mort cellulaire programmée 1; PD-L1,2, protéine de mort-ligand programmé 1,2 ; ICOS, co-stimulateur de cellules T inductibles ; ICOSL, ligand ICOS; GITR, facteur de nécrose tumorale induit par les glucocorticoïdes ; GITRL, ligand GITR; LAG-3, gène d'activation lymphocytaire 3; BTLA, atténuateur de lymphocytes B et T ; HVEM, médiateur d'entrée du virus de l'herpès ; VISTA, suppresseur d'Ig à domaine V de l'activation des lymphocytes T ; VISTAL, Ligand VISTA; TIM3, domaine d'immunoglobuline de cellule T et domaine de mucine 3; CEACAM-1, molécule d'adhésion cellulaire liée à l'antigène carcinoembryonnaire 1; TGIT, Ig des cellules T et domaine ITIM.

 

Des progrès sans précédent ont été réalisés dans le traitement du cancer grâce à l'utilisation du blocage des points de contrôle immunitaire (ICB). Cependant, les réponses sont limitées à un sous-ensemble de patients, et les événements indésirables liés au système immunitaire (EIIR) peuvent être problématiques, nécessitant l'arrêt du traitement. Des informations itératives sur les facteurs intrinsèques et extrinsèques à l'hôte qui ont un impact sur la réponse et la toxicité de l'ICB sont indispensables. Notre compréhension de l'impact des facteurs intrinsèques à l'hôte (tels que le génome de l'hôte, l'épigénome et l'immunité) a considérablement évolué au cours de la dernière décennie, avec une meilleure compréhension de ces facteurs et de la co-évolution tumorale et immunitaire. De plus, nous commençons à comprendre l'impact des expositions aiguës et cumulatives - à la fois internes et externes à l'hôte (c'est-à-dire l'exposome) - sur la physiologie de l'hôte et la réponse au traitement. Ensemble, ils représentent les caractéristiques actuelles de la réponse, de la résistance. Golnaz Morad, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2021

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#Cell #métabolisme #obésité #diabètedetype2 Conséquences métaboliques de l’obésité et du diabète de type 2 : gènes d’équilibrage et d’environnement pour des soins personnalisés

Interactions Gène-Environnement soumettant à régulation les risques d’obésité et de diabète de type 2. Les prédispositions génétiques individuelles et les facteurs environnementaux interagissent pour stimuler ou altérer les processus moléculaires, comme la régulation des rythmes circadiens, la tolérance thermique, et/ou l’inflammation chronique. L’accumulation de facteurs de risques génétiques (gènes mutés, allèles à risque)et environnementaux (composition du régime alimentaire, lumière, température, infections, activité physique) mène, tout compte fait, au développement de complications, réduisant à la fois l’espérance de vie en bonne santé et l’espérance de vie en en tant que telle - l'histoire familiale intervenant comme effet épigénétique. 

La prévalence du diabète de type 2 et de l’obésité a considérablement augmenté au cours des dernières décennies ; on s’attend à la poursuite de cette croissance, du fait notamment du vieillissement et de la sédentarisation des populations. Le fardeau sur la santé globale qui en résulte est colossal. Cette revue de littérature fait état des derniers travaux et des idées émergentes relatives aux facteurs génétiques et environnementaux influençant le métabolisme. La recherche translationnelle ainsi que les applications cliniques, impact de la pandémie de COVID-19 inclus, sont soulignés. Dans une démarche prospective, les stratégies de ciblage personnalisé de tous les aspects de la prévention, de la gestion et des soins sont nécessaires pour améliorer les résultats en matière de prévention et de soins de santé ; afin de réduire l’impact de ces maladies métaboliques. Nicolas J. Pillon, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 5 mars 2021

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #épigénétique #exercice Épigénétique et Exercice

Principaux Types de Régulation Épigénétique

La méthylation de l’ADN et les modifications post-translationnelles des histones (en bleu, vert, et violet) sont capables de réguler la transcription des gènes. Abréviations : Me, méthylation (résidus lysine mono-, di-, et tri-méthylés ; résidus arginine mono- et di-méthylés) ; P, phosphorylation ; Ac, acétylation. (…).

L’épigénétique peut être définie comme « l’adaptation structurelle des régions chromosomiques à l’enregistrement, la signalisation, ou la perpétuation d’états d’activité altérée ». Une transcription augmentée de gènes clé régulateurs, métaboliques et myogéniques est une réponse précoce à l’exercice; elle est importante dans la médiation d’adaptations subséquentes dans les muscles squelettiques. L’hypométhylation de l’ADN et l’hyperacétylation des histones apparaissent comme des événements cruciaux pour une transcription augmentée. Les interactions complexes entre des multiples modifications épigénétiques et leur régulation par des changements métaboliques et des événements de signalisation au cours de l’exercice, avec des implications pour une compréhension amplifiée des adaptations aiguës et chroniques à l’exercice, sont des questions à investiguer plus à fond. Sean L. McGee et Mark Hargreaves, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 3 juillet 2019

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#trendsincognitivesciences #cognition #suralimentation #obésité #évolution Perspective Évolutive sur Les Mécanismes d’Altération des Fonctions Cognitives en cas de Suralimentation

Mécanismes Cellulaires et Moléculaires par lesquels la Prise Alimentaire Impacte la Neuroplasticité et la Cognition. 

(A)  Réponses adaptatives des réseaux neuronaux face à une déprivation intermittente de nourriture ou face au jeûne. 

Des périodes étendues sans prise de nourriture ou avec très faible prise de nourriture déclenchent un changement de l’état métabolique ; à savoir le passage de l’utilisation du glucose dérivé du glycogène hépatique à celle des acides gras et corps cétoniques dérivés des cellules adipeuses (BHB, ß-hydroxybutyrate ; AcAc, acétoacétate) à partir desquelles ils sont générés. Outre leur utilisation comme source d’acétyl CoA pour la production d’ATP mitochondrial, les corps cétoniques peuvent activer les voies de signalisation impliquées dans la plasticité synaptique et la résistance cellulaire au stress, comprenant notamment celles impliquées dans la transcription de protéines se fixant au CRE dites séquences CRE (cAMP Responsive Elements) et le facteur nucléaire kappa B (NF-ĸB), ainsi que les facteurs neurotrophiques, comme les facteurs neurotrophiques dérivés du cerveau (BDNF). L’augmentation d’activité des réseaux neuronaux impliqués dans le traitement cognitif au cours de la recherche de nourriture (orientation dans l’espace, prise de décision, etc) implique des voies de signalisation adaptatives qui soutiennent la fonction mitochondriale et soumettent les facteurs neurotrophiques, le tonus GABAergique, les défenses antioxydantes, la réparation de l’ADN, tout en supprimant l’inflammation. Ces réponses adaptatives stimulent la plasticité synaptique, la neurogénèse et la résistance cellulaire au stress, qui, à leur tour, augmentent la cognition et la résistance du cerveau aux lésions et aux maladies. 

(B) La prise alimentaire excessive comme cela survient chez les animaux de laboratoires nourris ad libitum et chez la plupart des humains dans les pays modernes, altère la neuroplasticité. La consommation de nourriture au cours de la période d’éveil résulte en un changement métabolique faible ou nul, causant ce faisant une résistance à l’insuline et un engagement très réduit de l’activité neuronale impliquée dans l’orientation et la prise de décision dans des situations critiques. Par conséquent, les voies de signalisation favorisant la neuroplasticité et la résilience sont désengagées, avec pour résultat des capacités cognitives suboptimales et une vulnérabilité du cerveau au stress et aux troubles neurodégénératifs. Des études menées sur des modèles animaux de laboratoire ont montré que des régimes alimentaires riches et le diabète accélèrent le déclin cognitif et les déficits moteurs cérébraux dans la maladie d’Alzheimer (AD) et la maladie de Parkinson (PD) respectivement. Des apports énergétiques excessifs accélèrent l’accumulation sous-jacente de peptide ß-amyloïde (Aß) et de protéine Tau (pTau) dans le cerveau en dans la AD et de α-synucléine dans la PD. Abréviations : NRF2, facteur de régulation nucléaire 2 ; PGC-1α, cofacteur 1α du récepteur ɣ activé par les proliférateurs de péroxysomes.   

Les structures du cerveau et les réseaux neuronaux contrôlant l'orientation dans l'espace, la prise de décision, la socialité, et la créativité ont évolué, en partie, afin de satisfaire les besoins en nourriture. Ici sont discutées les évidences suggérant que la raison poussant à la surconsommation de nourriture riche en énergie impacte les fonctions cognitives réside dans le fait que les voies de signalisation ayant évolué de manière à donner une réponse adaptative au manque de nourriture, sont relativement désengagées dans le contexte d’une disponibilité en aliments continue. L’obésité altère les fonctions cognitives et augmente le risque de troubles psychiatriques et de démences. De plus, à la fois l’obésité maternelle et paternelle prédispose la progéniture à présenter une détérioration des fonctions cognitives au cours de leur développement, du fait de mécanismes moléculaires épigénétiques. Les voies de signalisation neuronales, qui ont évolué dans le sens d’un renforcement des fonctions cognitives dans des contextes d’insécurité alimentaire, peuvent être stimulées par la pratique par intermittence du jeûne et de l’exercice. Mark P. Mattson, dans Trends in Cognitive Sciences, publication en ligne en avant-première 19 janvier 2019

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #cellulessouches #épigénétique #métabolisme #sirtuines Sirtuines et Régulation Épigénétique et Métabolique des Cellules Souches

SIRT1 (Sirtuine 1) est un régulateur à facettes multiples des cellules souches embryonnaires (SCE) pluripotentes. SIRT1 joue un rôle crucial dans le maintien des cellules souches embryonnaires pluripotentes et le développement chez les animaux par le truchement de mécanismes à de multiples niveaux. L'expression de SIRT1 est sous contrôle transcriptionnel de Oct4, et les interactions entre SIRT1, Oct4, et Myc sont importantes pour le maintien métabolique et épigénétique de SCE pluripotentes. SIRT1 réprime aussi activement l'expression de gènes développementaux et de différenciation par désacétylation des histones et l'inhibition de la signalisation de l'acide rétinoïque. Finalement, SIRT1 amplifie la réponse au stress des SCEs en réprimant p53 et en favorisant les processus de réparation de l'ADN.
Abréviations: Ac: acétylation; RAR: récepteur de l'acide rétinoïque

En tant que capteurs d’activité métabolique et de stress cellulaires, la famille des sirtuines, appartenant à la classe des histones désacétylases NAD-dépendantes sont des protéines régulatrices pivot de la biologie des cellules souches. Ce sont des enzymes hautement conservées sur le plan évolutif, dont la fonction est d’ôter de manière NAD⁺ dépendante une grande variété de groupements lipidiques acyl lysine à partir des protéines de substrat. Ces activités NAD⁺-dépendantes permettent aux sirtuines de contrôler l’état énergétique cellulaire et de moduler la transcription génique, la stabilité génomique, et le métabolisme énergétique en réponse aux signaux environnementaux. Par conséquent, les sirtuines sont importantes pour la survie des cellules, leur résistance au stress, leur prolifération et leur différenciation. Au cours des récentes années, les sirtuines sont de mieux en mieux reconnues comme régulateurs cruciaux de la biologie des cellules souches, au-delà de leur rôle déjà bien connu dans la régulation du métabolisme et du vieillissement. Cette revue de littérature met en exergue notre connaissance actuelle des sirtuines dans les cellules souches, pour ce qui est notamment de leurs fonctions propres aux cellules souches pluripotentes, leurs fonctions dans l’embryogénèse, leur développement, de même que de leurs rôles dans le maintien des cellules souches adultes, leur régénération, et le vieillissement. Yi Fang, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, Publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #cancer #épigénomique L’extraordinaire épigénomique du cancer : penser autrement que codage classique et « promoteur box »

Source: http://www.hinnovic.org/epigenome-le-chef-dorchestre-de-notre-sante/

L’arrivée de la génomique fonctionnelle, stimulée par le séquençage à haut débit, a généré une appréciation nouvelle des séquences génomiques ne concernant pas les séquences codant pour le promoteur (« boîte ») canonique.

Ces régions présentent des éléments de régulation éloignés les uns des autres, des séquences régulatrices, des séquences super-régulatrices (enhancer, super-enhancer dans le texte), séquences isolatrices, des promoteurs alternatifs, et des séquences soumises à transcription comme ARN non codants (ARNnc) comme les ARNmi et les ARNnc longs. Ces études génomiques fonctionnelles ont aussi permis une compréhension meilleure du rôle des structures en 3D du génome dans la régulation épigénétique. Ici, nous passons en revue l’impact de ces changements épigénétiques - et plus spécialement la méthylation de l’ADN - sur ces extraordinaires séquences, forces motrices de la progression du cancer. Matthew Murtha and Manel Esteller, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant – première, 13 septembre 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Mécanismes épigénétiques* et médicaments nouveaux

Représentation schématique de l'interaction entre le médicament anti-cancéreux SAHA (en orange) et l'enzyme épigénétique HADAC 8 humaine (en bleu) ou de schistosomes (en vert). Les différences observées entre ces deux modes d'interaction ont permis de mettre en évidence des candidats-médicaments spécifiquement dirigés contre la HDAC 8 des schistosomes. En se liant à la HDAC 8, la molécule J 1075 (en rose) provoque la mort des larves de schistosomes et le désappariement des couples de vers, qui restent normalement appariés tout au long de leur vie  et produisent chez leur hôte des dizaines de milliers d'oeufs responsables de la schistosomiase. © Christophe Romier, Raymond Pierce
Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2013/c-romier.html

Il existe des variations interindividuelles prononcées pour ce qui est du métabolisme du médicament, de la réponse au médicament, et de l’incidence des réactions au médicament. Cette diversité de manifestations peut jusqu’à un certain point s’expliquer par des facteurs génétiques ; toutefois, les modifications épigénétiques, qui n'ont été que peu décrites jusqu’à présent, peuvent aussi y contribuer. Il est connu qu’une nouvelle classe de médicament, appelée médicament de thérapie épigénétique, intervient dans le contrôle épigénétique de l’expression des gènes ; beaucoup d’entre eux sont sont l’objet d’essais cliniques pour le traitement des maladies. De plus, le pronostic de la maladie, de même que le succès du traitement peuvent être suivis à l’aide de biomarqueurs épigénétiques. Nous passons en revue ici ces nouveaux aspects de la pharmacologie, ainsi que les surprenantes opportunités futures d’application du codage épigénétique gène – spécifique.  Maxim Ivanov, Isabel Barragan, et Magnus Ingelman-Sundberg, dans Trends in Pharmacological Sciences – 1143, publication en ligne en avant – première, 1^er juillet 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*L'épigénétique est l'ensemble des mécanismes moléculaires ayant lieu au niveau du génome et de la régulation de l'expression des gènes qui peuvent être influencés par l'environnement et l'histoire individuelle ainsi qu'être potentiellement transmissibles d'une génération à l'autre, sans altération des séquences nucléotidiques (ADN) et avec un caractère réversible. (Wikipedia).