#thelancet #diabètedetype2 #tirzépatide #récepteurGIP #RécepteurGLP-1 Efficacité et sécurité d'un nouvel agoniste des récepteurs GIP et GLP-1, le tirzépatide, chez les patients atteints de diabète de type 2 (SURPASS-1): un essai de phase 3 randomisé en double aveugle

 

Glomérulosclérose nodulaire dans le syndrome de Kimmelstein - Wilson; co-morbidité rencontrée chez les patients atteint de pathologie diabétique installée depuis longtemps
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Néphropathie_diabétique

Malgré les progrès des soins, de nombreuses personnes atteintes de diabète de type 2 n'atteignent pas les objectifs de traitement ; ainsi, le développement de nouvelles thérapies est nécessaire. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité d'un nouveau polypeptide à activité insulinotrope double glucose-dépendant et d'un agoniste des récepteurs du GLP-1 en monothérapie par le tirzepatide par rapport à un placebo chez les personnes atteintes de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par le régime et l'exercice seuls.

Nous avons mené un essai de phase 3 en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo (SURPASS-1), de 40 semaines dans 52 centres de recherche médicale et hôpitaux en Inde, au Japon, au Mexique et aux États-Unis. Les participants adultes (≥ 18 ans) ont été inclus s'ils avaient un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par le régime alimentaire et l'exercice seuls et s'ils étaient naïfs de traitement antidiabétique injectable. Les participants ont été assignés au hasard (1:1:1:1) via une séquence aléatoire générée par ordinateur à une fois par semaine du tirzépatide (5, 10 ou 15 mg) ou un placebo. Tous les participants, les investigateurs et le promoteur ont été masqués pour l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la variation moyenne de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) par rapport au départ à 40 semaines.

Du 3 juin 2019 au 28 octobre 2020, sur 705 personnes évaluées pour l'éligibilité, 478 d’entre elles (moyenne de référence HbA1c : 7,9 % [63 mmol/mol], d’âge : 54,1 ans [SD 11,9], répartition par sexe : 231 [48 %] femmes, durée moyenne du diabète : 4,7 ans et d’indice de masse corporelle : 31,9 kg/m2) ont été randomisées pour recevoir le tirzépatide 5 mg (n=121 [25 %]), le tirzépatide 10 mg (n=121 [25 %] ]), tirzépatide 15 mg (n=121 [25 %]) ou le placebo (n=115 [24 %]). 66 (14 %) participants ont arrêté le médicament à l'étude et 50 (10 %) ont arrêté l'étude prématurément. À 40 semaines, toutes les doses administrées de tirzépatide étaient supérieures au placebo pour des changements par rapport à la ligne de base des cibles d'HbA1c, de glycémie à jeun, de poids corporel et d'HbA1c inférieures à 7,0 % (<53 mmol/mol) et inférieures à 5,7 % (< 39 mmol/mol). L'HbA1c moyenne a diminué par rapport aux valeurs initiales de 1,87% (20 mmol/mol) avec le tirzépatide 5 mg, de 1,89% (21 mmol/mol) avec le tirzépatide 10 mg et de 2,07 % (23 mmol/mol) avec le tirzépatide 15 mg versus +0,04 % avec le placebo (+0,4 mmol/mol), entraînant des différences de traitement estimées par rapport au placebo de -1,91 % (-21 mmol/mol) avec le tirzépatide 5 mg, -1,93 % ( -21 mmol/mol) avec le tirzépatide 10 mg, et -2·11% (-23 mmol/mol) avec le tirzépatide 15 mg (tous p<0,0001). Plus de participants sous tirzépatide que sous placebo ont atteint les objectifs d'HbA1c de moins de 7,0 % (<53 mmol/mol ; 87 à 92 % contre 20 %) et de 6,5 % ou moins (≤48 mmol/mol ; 81 à 86 % vs 10 %) et 31 à 52 % des patients sous tirzépatide versus 1 % sous placebo ont atteint une HbA1c inférieure à 5,7 % (< 39 mmol/mol). Le tirzépatide a induit une perte de poids corporel dose-dépendante allant de 7,0 à 9,5 kg. Les événements indésirables les plus fréquents avec le tirzépatide étaient des événements gastro-intestinaux légers à modérés et transitoires, notamment des nausées (12 à 18 % contre 6 %), des diarrhées (12 à 14 % contre 8 %) et des vomissements (2 à 6 % contre 2 %). . Aucune hypoglycémie cliniquement significative (<54 mg/dL [<3 mmol/L]) ou sévère n'a été rapportée avec le tirzépatide. Un décès est survenu dans le groupe placebo.

Le tirzépatide a montré de solides améliorations du contrôle glycémique et du poids corporel, sans augmentation du risque d'hypoglycémie. Le profil d'innocuité était cohérent avec celui des agonistes des récepteurs du GLP-1, indiquant une utilisation potentielle en monothérapie du tirzépatide pour le traitement du diabète de type 2. Julio Rosenstock, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 26 juin 2021

Financement : Eli Lilly & Company

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsinendocrinolgyandmetabolism #GLP-1 #obésité Quel Est Réellement le Rapport Entre GLP-1 et Obésité ?

Réponses en termes de Concentration Plasmatique en GLP-1 en cas d'obésité, d'intolérance au glucose et de diabète
Augmentée:  protectrice contre
Diminuée: cause ou conséquence

Le Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) est une hormone gastrointenstinale relâchée en réponse à un repas, qui amplifie la sécrétion de l’insuline par les cellules ß-pancréatiques. Dans plusieurs études réalisées chez l’homme, les réponses en termes de sécrétion de GLP-1 à une charge orale de glucose sont diminuées chez les sujets obèses, intolérants au glucose, ou diabétiques, en comparaison avec les sujets sains. Cependant, les résultats de méta-analyses et d’études de cohorte ne soutiennent pas forcément ce concept. Des résultats obtenus à l’occasion d’études réalisées sur animaux de laboratoire sont également contradictoires ; dans de nombreuses études, les réponses en termes de sécrétion du GLP-1 lors d’un repas sont également plus élevées chez les rats atteints d’obésité provoquée par des régimes spécifiques que chez les rats contrôle. Ainsi, la réponse post-prandiale du en termes de sécrétion du GLP-1 n’est pas nécessairement diminuée, elle serait plutôt amplifiée au cours du développement de l’obésité, ce qui pourrait jouer un rôle protecteur contre l’intolérance au glucose. Tohru Hira, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 18 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Imagerie du récepteur au glucagon-like peptide-1 pour la localisation des insulinomes : étude d’imagerie multicentrique et prospective

Résumé de la transdifférenciation des cellules alpha chez les souris mutantes. Les données indiquent que l'invalidation du gène Nem1 spécifique des cellules alpha pancréatiques conduit tout d'abord à un prolifération accrue de ce cellules. Puis, par des mécanismes inconnus (en 2010), ces cellules alpha se transdifférencient en cellules sécrétant l'insuline, aboutissant au développement des insulinomes. (Copyright Inserm, CX Zhang)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/cancer-et-diabete-une-decouverte-deux-pistes-de-recherche

Les insulinomes de petite taille et bénins sont difficiles à localiser, rendant difficile la planification pour intervention chirurgicale. Notre but était d’étudier le taux de détection des insulinomes à l’aide de la tomographie par émission monophotonique (TEMP) et de la tomodensitométrie (TDM) combinées (TEMP/TDM), avec un radiotraceur à captation avide par le récepteur au glucagon-like peptide-1 ; et de comparer les taux de détection avec ceux obtenus par examens TDM/IRM classiques.

Dans notre étude prospective d’imagerie, nous avons recruté des adultes âgés de 25 à 81 ans dans des centres situés en Allemagne, Suisse et Royaume – Uni. Les patients éligibles étaient atteints d’hypoglycémie hyperinsulinique endogène cliniquement et biochimiquement confirmées ; ils n’avaient en outre aucune pathologie métastatique décelable par imagerie. L’imagerie TDM/IRM a été effectuée dans des centres de référence, selon des protocoles standards. Dans trois centres tertiaires de médecine nucléaire, nous avons utilisé des images planes du corps entier et la technique TEMP/TDM au niveau de l’abdomen jusqu’à 168 h après l’injection de ¹¹¹In-[Lys₄₀(Ahx-DTPA-¹¹¹In)NH₂]-extendin-4 (¹¹¹In-DTPA-extendin-4)* pour identifier les insulinomes. Les patients ayant donné leur consentement ont alors subi une chirurgie et les résultats d’imagerie ont été confirmés par histologie.

Nous avons recruté 30 patients entre le 1er octobre 2008 et le 31 décembre 2011. Tous les patients ont subi l’imagerie à l’¹¹¹In-DTPA-extendin-4, 25 patients ont subi la chirurgie (avec analyse histologique), 27 patients ont été soumis à l’examen TDM/IRM. L’examen TEMP/TDM à l’¹¹¹In-DTPA-extendin-4 a permis la correcte détection de 19 insulinomes et de quatre lésions positives supplémentaires (deux hyperplasies cellulaires des îlots et deux lésions non – caractérisées ; avec pour résultat global une valeur prédictive de 83% (Intervalle de Confiance – IC – 95% 62-94). Un vrai négatif (hyperplasie des cellules des îlots) et un faux négatif (insulinome malin) ont été identifiés chez des patients différents par examen TEMP/TDM ¹¹¹In-DTPA-extendin-4. Sept patients (23%) ont été acheminés en chirurgie du fait de la seule imagerie obtenue avec le traceur ¹¹¹In-DTPA-extendin-4. Pour 23 patients évaluables, l’examen TEMP/TDM ¹¹¹In-DTPA-extendin-4 a montré une meilleure sensibilité (95% [IC 95% 74-100]) que l’examen d’imagerie TDM/IRM(47% [27-68] ; p=0,011).

L’examen TEMP/TDM ¹¹¹In-DTPA-extendin-4 représente une stratégie fiable d’examen de deuxième ligne chez des patients montrant des résultats négatifs d’imagerie initiale effectuée à l’aide de la technique classique TDM/IRM. Prof Emamuel Christ MD et al, in The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 25 July 2013

*In = élément Indium du tableau périodique (note du traducteur)

Financement: Oncosuisse, Fonds National Suisse de la Recherche Scientifique, Ministère de la Santé du Royaume - Uni

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ