#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #semaglutide #canaglifozin Efficacité et innocuité de l’administration de semaglutide une fois par semaine versus l’administration de canagliflozin une fois par jour comme ajout à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 (SUSTAIN 8) : un essai de phase 3b en double-aveugle, randomisé et contrôlé

La Metformine, dont la formule chimique développée figure ci-dessus, est le médicament contre le diabète de type 2 le plus ancien (1949) et le plus utilisé dans le monde.
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Les directives existantes en matière de gestion du diabète de type 2 recommandent une approche axée sur le patient pour ce qui est du choix des médicaments à prescrire. Bien que les agonistes du récepteur au glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et des inhibiteurs sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) soient utilisés comme médicaments de deuxième intention, les comparaisons directes entre ces traitements sont insuffisantes. Dans l’essai SUSTAIN 8, nous comparons l’efficacité et l’innocuité du semaglutide (un agoniste du récepteur GLP-1) avec celle du canaglifozin (un inhibiteur SGLT2) chez des patients atteints de diabète de type 2.

Il s’agit d’un essai de phase 3b à groupes parallèles en double-aveugle, randomisé, contrôlé, réalisé dans 111 centres situés dans 11 pays. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans et étaient atteints d’un diabète de type 2 non contrôlé (HbA_1c 7.0-10.5% [53-91 mmol/mol]) recevant une dose d’entretien quotidienne de metformine. Les patients ont été répartis au hasard (1 :1) à l’aide d’un système internet de réponse vocale interactif pour recevoir la semaglutide 1.0 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ou le canagliflozin 300 mg per os une fois par jour. Le critère principal d’évaluation était le changement en [HbA_1c] à partir de la ligne de base, et le critère secondaire confirmatoire était le changement en poids corporel à partir de la ligne de base ; tous deux paramètres mesurés à la semaine 52. L’analyse principale de la population incluait tous les patients randomisés. (…). L’analyse d’innocuité était réalisée sur la population de patients incluant tous ceux qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude de l’essai. L’essai était conçu pour détecter la supériorité de [HbA_1c] et du poids corporel sur la base d’hypothèses raisonnables. (…).

Entre le 15 mars 2017 et le 16 novembre 2018, 788 patients étaient répartis au hasard pour recevoir le semaglutide 1.0 mg (394 patients) ou le canaglifozin (394 patients). 739 patients ont participé à l’essai jusqu’à son terme (367 dans le groupe semaglutide et 372 dans le groupe canaglifozin). Par rapport à la moyenne de la ligne de base comme référence, les patients recevant le semaglutide ont obtenu une diminution de [HbA_1c] et en poids corporel significativement plus élevées que ceux recevant le canaglifozin (Différence estimée en [HbA_1c] due au traitement [ETD] -0.49 points de pourcentage, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -0.65 à -0.33 ; -5.34 mmol/mol, IC 95% de -7.10 à -3.57 ; p < 0.0001 ; et poids corporel ETD -1.06 kg, IC 95% de -1.76 à -0.36 ; p=0.0029).

Les troubles intestinaux, principalement des nausées, représentaient les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec semaglutide, survenant chez 184 (47%) patients sur 392 ; alors que les infections et les infestations (…), des infections des voies urinaires le plus souvent, sont survenues plus fréquemment sous canaglifozin, chez 136 (35%) patients sur 394. Une interruption des traitements du fait des évènements indésirables sont survenus chez 38 (10%) patients sur 392 dans le groupe recevant le semaglutide et chez 20 (5%) patients sur 394 dans le groupe recevant le canaglifozin.  Un évènement indésirable à issue fatale, survenu dans le groupe semaglutide, n’était vraisemblablement pas dû au traitement.

L’administration de 1.0 mg de semaglutide une fois par semaine s’est révélée supérieure à l’administration de 300 mg de canaglifozin une fois par jour, en termes de réduction de [HbA_1c] et du poids corporel, chez des patients atteints de diabète de type 2 non contrôlé par la metformine. Ces résultats pourraient guider les choix d’intensification de traitement. Prof Ildiko Lingvay, MD, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 17 septembre 2019

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #GLP1 #SGLT2 Administration d’une dose monohebdomadaire de d’un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) comme complément au traitement du diabète de type 2 (SUSTAIN 9) : essai randomisé contrôlé par placebo

Désignation du Diabète de Type 2 (Vision de l'artiste)
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Le semaglutide est un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) d’administration monohebdomadaire pour le traitement du diabète de type 2. Peu d’essais cliniques ont rapporté l’utilisation simultanée d’agonistes du GLP-1 et d’inhibiteurs du co-transporteur du sodium-glucose de type 2 (SGLT-2). Notre but était d’investiguer l’efficacité et l’innocuité du semaglutide lorsqu’il est ajouté au traitement par inhibiteur du SGLT-2 chez des patients atteints d’un diabète de type 2 non contrôlé de manière adéquate.

L’essai SUSTAIN 9 à groupes parallèles effectué en double-aveugle dans 61 centres situés dans six pays (Autriche, Canada, Japon, Norvège, Russie et États-Unis d’Amérique). 

Des adultes atteints d’un diabète de type 2, présentant une HbA_1c de 7.0-10.0% (53-86 nmol/mol), en dépit d’un traitement préalable avec un inhibiteur SGLT-2, étaient répartis au hasard (1:1) pour recevoir le semaglutide 1.0 mg par voie sous-cutanée ou le placebo administré dans les mêmes conditions une fois par semaine pendant 30 semaines, à la suite d’une augmentation graduelle de dose de 4 semaines de 0.25 mg de semaglutide ou du placebo et 4 semaines de 0.5 mg de semaglutide ou du placebo. Les traitements antidiabétiques déjà en place, traitement par inhibiteur SGLT-2 y compris, étaient maintenus sur une toute la durée de l’essai. L’utilisation d’un médicament de secours, définie par l’intensification du traitement antidiabétique de base ou par la mise en place d’un traitement nouveau visant à baisser la glycémie, pouvait être administré aux patients répondant à des critères spécifiques, à la discrétion de l’investigateur. Le critère principal était le changement de HbA_1c , de la ligne de base jusqu’à la semaine 30, évalué dans l’ensemble d’analyse intégral (c’est-à-dire tous les patients recevant le traitement) à l’aide de données collectées au cours du traitement de base, à savoir avant le commencement du traitement de secours. Un critère secondaire d’évaluation était le changement en poids corporel de la ligne de base à la semaine 30. L’innocuité des traitements était également évaluée dans l’ensemble d’analyse (chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement). (…).

Entre le 15 mars et le 4 décembre 2017, 302 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le semaglutide 1.0 mg ou le placebo (ensemble intégral d’analyse), dont 301 ont reçu au moins une dose de médicament (ensemble des données d’analyse d’innocuité). Un des patients du groupe semaglutide n’ai par reçu de traitement (pour une raison inconnue). 

294 (97.4%) patients ont terminé l’étude et 267 (88.4%) ont terminé leur traitement. Les caractéristiques à la ligne de base étaient comparables, en général, entre les deux groupes. Outre le traitement défini par la randomisation et l’inhibiteur SGLT-2, 216 (71.5%) patients étaient sous metformine et 39 (12.9%) prenaient des sulfonyruées. 

Les patients recevant la semaglutide ont présenté une baisse plus importante de HbA_1c (différence estimée entre les traitements -1.42% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -1.61 à -1.24] ; -15.55 mmol/mol [de -17,54 à -13.56]) et en poids corporel (-3.81 kg [-de -4.70 à -2.93]) versus ceux assignés au groupe placebo par randomisation (p<0.0001 pour les deux paramètres mesurés).

356 événements indésirables ont été rapportés par 104 (69.3%) patients du groupe semaglutide, et 247 événements indésirables ont été rapportés par 91 (60.3%) patients du groupe placebo. Les évènements indésirables gastrointestinaux étaient les plus fréquemment rencontrés et ont été rapportés chez 56 (37.3%) patients du groupe semaglutide et 20 (13.2%) du groupe placebo. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez sept (4.7%) patients du groupe semaglutide et six (4.0%) du groupe placebo. Des hypoglycémies sont survenues chez quatre patients sous semaglutide (2.7%) et six (4.0%) dans le groupe placebo. 16 patients ont interrompu leur traitement du fait d’un évènement indésirable, 13 d’entre eux appartenaient au groupe semaglutide. Il n’y a pas eu de décès au cours de l’essai.   

L’ajoût de semaglutide à un traitement par inhibiteur SGLT-2 a amélioré significativement le contrôle de la glycémie et réduit le poids corporel chez des patients atteint d’un diabète de type 2 non contrôlé de manière adéquate, et était bien toléré de manière générale. Bernard Zinman, MD, et al, dans The Lanet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 1^er mars 2019

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancet #obésité #liraglutide #semaglutide Efficacité et sécurité du semaglutide en comparaison du liraglutide et placebo pour la perte de poids chez des patients atteints d’obésité : un essai de phase 2 randomisé en double – aveugle, contrôlé par placebo et par médicament actif

 L'image montre une échelle de notation pour l'image corporelle pour les hommes et les femmes. Images 1 à 5 représentent les personnes qui souffrent d'insuffisance pondérale, images 6 à 9 représentent les personnes de poids normal, les images 10 à 13 représentent les personnes en surpoids, et les images 14 à 18 représentent les personnes obèses. Ces vignettes sont utilisées pour la perception de l'image corporelle (...).
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L’obésité reste un problème majeur de santé publique, et il est d'une nécessité absolue de trouver des produits pharmaceutiques nouveaux pour parvenir à maîtriser l'obésité. Ainsi, nous avons évalué l’analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) , le semaglutide, en comparaison du liraglutide et placebo pour ce qui est de leur effet sur la perte de poids.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 à détermination de gamme posologique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et médicament actif. Les patients éligibles étaient des adultes (≥ 18 ans) non diabétiques, présentant un IMC de 30 kg/m² ou plus. Nous avons réparti les participants (6:1) dans chaque groupe de traitement actif (c’est-à-dire semaglutide [0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, ou 0.4 mg ; dont la dose initiale administrée était de 0.05 mg par jour et qui était progressivement augmentée toutes les 4 semaines] ou liraglutide [3.0 mg ; dont la dose initialement administrée était de 0.6 mg/jour et augmentée de 0.6 mg chaque semaine] ou le placebo correspondant (un volume d’injection et calendrier d’augmentation de dose similaire au traitement actif) à l’aide d’un système de randomisation par blocs de 56. Toutes les doses de traitement ont été administrées par injections sous-cutanées monoquotidiennes. Ni les participants ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation pour ce qui est du traitement administré ; en revanche, ils avaient accès aux doses administrées. Le critère principal d’évaluation de l’essai était le pourcentage de poids perdu à la semaine 52. L’analyse principale a été faite à l’aide d’une estimation ANCOVA sur population en intention de traiter avec des données manquantes dérivées des données placebo mutualisées. (…).

Entre le 1^er octobre 2015 et le 11 février 2016, 957 sujets ont été répartis au hasard (102-103 participants par groupe de traitement actif et 136 dans le groupe placebo mutualisé). Les valeurs moyennes des paramètres principaux relevées à la ligne de base étaient 47 ans pour l’âge, 111,5 kg pour le poids corporel, et 39.3 kg / m² pour l’IMC. Les données relatives au poids corporel étaient disponibles chez 891 (93%) des 957 participants à la semaine 52. La perte de poids estimée était de -2.3% pour le groupe placebo versus -6.0% (0.05 mg), -8.6% (0.1 mg), -11.6% (0.2 mg), -11.2% (0.3 mg), et -13.8% (0.4 mg) pour les groupes semaglutide. Tous les groupes versus placebo étaient significatifs (p_{non ajusté} ≤0.0010), et sont restés significatifs après ajustement pour tests multi-séquentiels (p≤0.0055). Les réductions moyennes en poids corporel pour les doses administrées de semaglutide de 0.2 mg ou plus versus liraglutide étaient toutes significatives (de -13.8% à -11.2% versus -7.8%). Une perte de poids estimée à 10% ou plus est survenue chez 10% des participants recevant le placebo en comparaison des 37-65% recevant 0.1 mg ou plus de semaglutide (p<0.0001 versus placebo). 

Toutes les doses de semaglutide étaient généralement bien tolérées, sans occurrence de problèmes d’innocuité. Les événements indésirables les plus communément rapportés étaient symptômes gastrointestinaux, principalement des nausées ; comme précédemment relevé lors d’autres essais d’évaluation des agonistes du récepteur GLP-1.

En combinaison avec du conseil en matière diététique et de pratique d’une activité physique, le semaglutide était bien toléré sur les 52 semaines et a produit une perte de poids cliniquement significative par rapport au placebo, à toutes les doses testées. Prof Patrick M O’Neil, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 août 2018

Financement : Novo Nordisk A/S

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #metformine #semaglutide #dulaglutide Semaglutide versus dulaglutide une fois par semaine chez des patients atteints de diabète de type 2 (SUSTAIN7) : essai de phase 3b randomisé en ouvert

Kit de lecture de glycémie
Source: https://pixabay.com/fr/diab%C3%A8te-le-sang-diab%C3%A9tique-sucre-877510/

Malgré des mécanismes d’action communs, les agonistes du récepteur de GLP-1 (peptide-1 de type glucagon) diffèrent en termes de structure, profil pharmacocinétique, et effets cliniques. Le but du  présent essai était de comparer semaglutide et dulaglutide en face à face chez des patients atteints de diabète de type 2 indadéquatement contrôlé.

Il s’agissait d’un essai ouvert à groupes parallèles de phase 3b, réalisé dans 194 hôpitaux, cliniques, ou cabinets privés situés dans 16 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et étaient atteints d’un diabète avec une HbA_1c de 7.0-10.5% (53.0-91.0 mmol/mol) sous monothérapie metformine. Les patients ont été répartis par tirage au sort dans quatre groupes (1:1:1:1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir 0.5 mg de semaglutide ou 0.75 mg de dulaglutide ou 1.0 mg de semaglutide ou 1.5 mg de dulaglutide par voie sous-cutanée. Le critère principal était le changement en pourcentage de HbA_1c par rapport au niveau de base; le critère secondaire confirmatoire était le changement du poids corporel, à la semaine 40 pour les deux paramètres mentionnés. L’analyse principale de population incluait tous les patients aléatoirement répartis dans les groupes qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude (…). La population d’évaluation de l’innocuité incluait tous les patients aléatoirement répartis dans les groupes qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (…). L’essai disposait de la puissance statistique nécessaire à l'évaluation de la non-infériorité pour ce qui est du paramètre HbA_1c (marge : 0.4%) et de la supériorité pour ce qui est du paramètre poids corporel. (…).

Entre le 6 janvier 2016, le 22 juin 2016, 1201 patients étaient distribués de manière aléatoire dans les groupes de traitement. Ainsi : 301 patients ont reçu le semaglutide 0.5 mg, 299 le dilaglutide 0.75 mg, 300 le semaglutide 1.0 mg, et 299 le dulagludide 1.5 mg. 72 (6%) patients sont sortis d’étude avant terme (…). A partir de la valeur moyenne au départ, la moyenne de pourcentage de HbA_1c était diminuée de 1.5 (Erreur Type -ET- : 0.06) points de pourcentage avec semaglutide 0.5 mg versus 1.1 (0.05) points de pourcentage avec dulaglutide 0.75 mg (différence estimée entre les traitements [DET]-0.40 points de pourcentage [Intervalle de Confiance -IC- de -0.55 à -0.25] ; p<0.0001) et de 1.8 (0.06) points de pourcentage avec semaglutide 1.0 mg versus 1.4 (0.06) points de pourcentage avec dulaglutide 1.5 mg (DET -0.41 points de pourcentage [de -0.57 à -0.25] ; p<0.0001).

Par rapport aux valeurs initiales, le poids corporel moyen était diminué de 4.6 kg (ET : 0.28) avec semaglutide 0.5 mg versus 2.3 kg (0.27) avec dulaglutide 0.75 mg (DET -2.26 kg [de -3.02 à -1.51] ; p<0.0001) ; de 6.5 kg (0.28) avec semaglutide 1.0 mg versus 3.0 kg (0.27) avec dulaglutide 1.5 mg (DET -3.55 kg [de -4.32 à -2.78] ; p<0.0001). 

Les troubles gastrointestinaux représentaient l’événement indésirable le plus communément rapporté, survenant chez 129 (43%) patients sur les 301 recevant le semaglutide 0.5 mg, 133 (44%) patients sur les 300 recevant le semaglutide 1.0 mg, 100 (33%) patients sur les 299 recevant le dulaglutide 0.75 mg, et chez 143 (48%) patients sur les 299 recevant le dulaglutide 1.5 mg. Les troubles gastrointestinaux étaient également la cause principale de sortie d’étude sous semaglutide comme sous dulaglutide. Il y eu six décès à déplorer : un dans chaque groupe semaglutide et deux dans chaque groupe dulaglutide.

À faible dose comme à dose élevée, le semaglutide s’est montré supérieur au dulaglutide pour ce qui est d’améliorer la glycémie et de diminuer le poids corporel, permettant à un nombre significativement plus élevé de patients atteints de diabète de type 2 d’atteindre les objectifs en matière de glycémie et de perte de poids, avec un profil d’innocuité similaire. Richard E Pratley, MD, et al, dans The Lancet Endocrinology & Diabetes, publication en ligne en avant-première, 31 janvier 2018

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ