#thelancetoncology #carninomerénal #lenvatinib #pembrolizumab #everolimus #sunitinib Résultats de qualité de vie liés à la santé chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé traités par lenvatinib plus pembrolizumab ou évérolimus versus sunitinib (CLEAR) : une étude randomisée de phase 3

Localisation des reins - organes en jaune - dans l'abdomen (Henry Gray, 1918)
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Rein

 

Les résultats de l'étude CLEAR de phase 3 ont montré que le lenvatinib associé au pembrolizumab améliorait la survie sans progression et la survie globale par rapport au sunitinib chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé. Notre objectif était d'évaluer les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) de l'étude CLEAR.

Cette étude de phase 3 ouverte et randomisée a été réalisée dans 200 hôpitaux et centres de cancérologie situés dans 20 pays. Les patients devaient être âgés d'au moins 18 ans, avoir un carcinome rénal à cellules claires avancé et présenter un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus. Les patients qui avaient déjà reçu un traitement anticancéreux systémique pour un carcinome à cellules rénales n'étaient pas éligibles. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lenvatinib (20 mg par voie orale par jour) plus le pembrolizumab (200 mg par voie intraveineuse tous les 21 jours), le lenvatinib (18 mg par voie orale par jour) plus l'évérolimus (5 mg par voie orale par jour) sur des cycles de 21 jours, ou  le sunitinib (50 mg par jour par voie orale, 4 semaines de traitement suivies de 2 semaines d'arrêt). Les patients ont été assignés à des traitements suivant un schéma de randomisation généré par ordinateur et ont été stratifiés par région géographique et groupes pronostiques du selon les critères du Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Le critère d'évaluation principal, précédemment rapporté, était la survie sans progression ; et la QVLS était un critère d'évaluation secondaire. La plupart des analyses de QVLS ont été effectuées chez des patients qui ont été randomisés, ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude et disposaient de données QVLS. Des analyses d'achèvement et de conformité ont été effectuées dans l'ensemble d'analyse complet. Les questionnaires Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms (FKSI-DRS), European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30), et le questionnaire de préférence niveau EQ-5D-3 (EQ-5D-3L) ont été soumis aux participants en début d’étude et au jour 1 de chaque cycle ultérieur de 21 jours. Cette étude (…) est fermée aux nouveaux participants.

Entre le 13 octobre 2016 et le 24 juillet 2019, 355 patients ont été répartis au hasard dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab, 357 dans le groupe lenvatinib plus évérolimus et 357 dans le groupe sunitinib. Le suivi médian pour les analyses de QVLS était de 12,9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 5·6–22·3). En raison des résultats prometteurs d'efficacité et d'innocuité du lenvatinib plus pembrolizumab dans le cadre de la première intention, nous concentrons le compte rendu des résultats de la QVLS dans ce rapport sur cette combinaison par rapport au sunitinib. La variation moyenne par rapport à l'inclusion dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de -1,75 (Erreur Standard [ES] 0,59) versus -2,19 (0,66) pour FKSI-DRS, -5,93 (0,86) versus – 6,73 (0,94) pour EORTC QLQ-C30 global health status/quality of life (GHS/QOL), et -4,96 (0·85) versus – 6,64 (0,94) pour l’Échelle visuelle analogique EQ-5D (EVA). Le délai médian jusqu'à la première détérioration dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de 9,14 semaines (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 6,43 – 12,14) versus 12,14 semaines (9,14–15,29 ; HR 1,13 [IC 95 % 0,94–1,35], P_{test log-rank} = 0,20) pour FKSI-DRS, 12,00 semaines (7,29–15,14) versus 9,14 semaines (6,29 –12,14 ; 0,88 [0,74–1,05], P_{test log-rank} = 0,17) pour EORTC QLQ-C30 GHS/QOL, et 9,43 semaines (6,43–12,29) versus 9,14 semaines (6,29–12,00 ; 0,83 [0,70–0,99], P_{test log-rank} = 0,041) pour l'EVA EQ-5D. Le délai médian jusqu'à la détérioration définitive dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab par rapport au groupe sunitinib était de 134,14 semaines (IC à 95 % 120,00–non estimable) versus 117,43 semaines (90,14–131,29 ; HR 0,70 [IC 95 % 0,53–0,92], P_{test log-rank} = 0·0081) pour FKSI-DRS, 114,29 semaines (102,14–153,29) versus 75,14 semaines (57,29 – 105,14 ; 0,60 [0,47 – 0,77], P_{test log-rank}  <0·0001) pour EORTC QLQ-C30 GHS/QOL, et 124, 86 semaines (94,71–134,57) versus 74·86 semaines (54,14–96,00 ; 0,67 [0,53–0,85], P_{test log-rank} = 0·0012) pour l'EVA EQ-5D. Aucun résultat sur aucun des instruments ne favorisait significativement le sunitinib par rapport au lenvatinib plus pembrolizumab. La plupart des comparaisons de QVLS entre le lenvatinib et l'évérolimus et le sunitinib étaient similaires ou en faveur du sunitinib.

Ces résultats de QVLS démontrent que les patients ayant reçu un traitement par lenvatinib plus pembrolizumab avaient des scores similaires ou favorables par rapport aux patients ayant reçu du sunitinib, en particulier en ce qui concerne le temps jusqu'à la détérioration définitive. Ces résultats confirment le profil d'efficacité et d'innocuité du lenvatinib plus pembrolizumab en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints d'un carcinome rénal avancé. Prof Robert Motzer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 avril 2022

Financement : Eisai (Nutley, NJ, USA) et Merck Sharp & Dohme, une filiale de Merck & Co (Kenilworth, NJ, USA)

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #carcinomerénal #nivolumab #ipilimumab #VEGFR-TKI Le nivolumab, le nivolumab–ipilimumab et les inhibiteurs de la VEGFR-tyrosine kinase comme traitement de première ligne du carcinome rénal à cellules claires métastatique (BIONIKK) : un essai de phase 2, ouvert, non comparatif, randomisé et basé sur des biomarqueurs

Carcinome à cellules claires du rein.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Carcinome_à_cellules_claires_du_rein

 

Nous avons précédemment rapporté un classifieur d'expression de 35 gènes identifiant quatre groupes de carcinome rénal à cellules claires (ccrcc1 à ccrcc4) avec différents microenvironnements tumoraux et sensibilités au sunitinib dans le carcinome rénal métastatique à cellules claires. Les profils d'efficacité peuvent différer entre nivolumab et nivolumab–ipilimumab. Nous avons donc cherché à évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement du nivolumab, du nivolumab-ipilimumab et des inhibiteurs de la VEGFR-tyrosine kinase (VEGFR-TKI) chez les patients en fonction des groupes moléculaires tumoraux.

Cet essai de phase 2, ouvert, non comparatif, randomisé, basé sur des biomarqueurs, a inclus des patients de 15 hôpitaux universitaires ou centres experts en cancérologie en France. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 et avaient un carcinome rénal à cellules claires métastatique non préalablement traité. Les patients ont été randomisés (1:1) en utilisant des blocs permutés de tailles variables pour recevoir soit nivolumab soit nivolumab-ipilimumab (groupes ccrcc1 et ccrcc4), soit un VEGFR-TKI ou nivolumab-ipilimumab (groupes ccrcc2 et ccrcc3). Les patients assignés au groupe nivolumab-ipilimumab ont reçu nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse plus ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pendant quatre doses, suivi de nivolumab 240 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Les patients assignés au nivolumab ont reçu du nivolumab intraveineux 240 mg toutes les 2 semaines. Les patients assignés aux VEGFR-TKI ont reçu du sunitinib oral (50 mg/jour pendant 4 semaines toutes les 6 semaines) ou du pazopanib oral (800 mg par jour en continu). Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective selon l'évaluation de l'investigateur selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1. Le critère d'évaluation principal et l'innocuité ont été évalués dans la population ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. (…).

Entre le 28 juin 2017 et le 18 juillet 2019, 303 patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité, dont 202 ont été assignés au hasard au traitement (61 au nivolumab, 101 au nivolumab-ipilimumab, 40 à un VEGFR-TKI). Dans le groupe nivolumab, deux patients ont été exclus en raison d'un événement indésirable grave avant la première dose de l'étude et un patient a été exclu des analyses en raison d'un diagnostic erroné. La période médiane de suivi était de 18,0 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 17·6–18·4). Dans le groupe ccrcc1, des réponses objectives ont été observées chez 12 (29 % ; Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 16-45) des 42 patients sous nivolumab et 16 (39 % ; 24-55) des 41 patients sous nivolumab-ipilimumab (odds ratio [OR] 0,63 [IC à 95 % 0,25–1,56]). Dans le groupe ccrcc4, des réponses objectives ont été observées chez sept (44 % ; IC à 95 % 20-70) des 16 patients avec nivolumab et neuf (50 % 26-74) des 18 patients avec nivolumab-ipilimumab (OR 0·78 [95 % IC 0·20–3·01]). Dans le groupe ccrcc2, des réponses objectives ont été observées chez 18 (50 % ; IC à 95 % 33-67) des 36 patients avec un VEGFR-TKI et 19 (51 % ; 34-68) des 37 patients avec nivolumab–ipilimumab (OR 0,95 [IC à 95 % 0,38–2,37]). Dans le groupe ccrcc3, aucune réponse objective n'a été observée chez les quatre patients qui ont reçu un VEGFR-TKI, et chez un (20 % ; IC à 95 % 1–72) des cinq patients qui ont reçu nivolumab-ipilimumab. Les événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement les plus fréquents étaient l'insuffisance hépatique et l'augmentation de la lipase (deux [3 %] sur 58 pour les deux) sous nivolumab, augmentation de la lipase et troubles hépatobiliaires (six [6 %] sur 101 pour les deux) sous nivolumab –ipilimumab, et hypertension (six [15%] sur 40) sous VEGFR-TKI. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez deux (3 %) patients du groupe nivolumab, 38 (38 %) du groupe nivolumab–ipilimumab et dix (25 %) patients du groupe VEGFR-TKI. Trois décès étaient liés au traitement : un dû à une hépatite fulminante sous nivolumab–ipilimumab, un décès par insuffisance cardiaque sous sunitinib et un dû à une microangiopathie thrombotique sous sunitinib.

Nous démontrons la faisabilité et l'effet positif d'une sélection prospective de patients basée sur le phénotype moléculaire de la tumeur pour choisir le traitement le plus efficace entre le nivolumab avec ou sans ipilimumab et un VEGFR-TKI dans le traitement de première intention du carcinome rénal à cellules claires métastatique. Yann-Alexandre Vano, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2021

Financement : Bristol-Myers-Squibb et ARTIC

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #carcinomecellulairerénal #axitinib Traitement individualisé avec axitinib chez des patients atteints de carcinome cellulaire rénal métastasé après traitement avec inhibiteurs du point de contrôle immunitaire : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Carcinome cellulaire rénal à cellules claires.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Clear_cell_renal_cell_carcinoma_high_mag.jpg

Les thérapies par administration d’inhibiteurs du point de contrôle immunitaire représentent la norme de soins chez les patients atteints de carcinome cellulaire rénal métastasé. Les options de traitement après thérapie à l’aide d’inhibiteurs de point de contrôle immunitaire comprennent notamment des inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF-R), bien qu’aucune donnée prospective quant à leur utilisation dans ce contexte ne soit disponible. 

L’axitinib est un inhibiteur du VEGF-R ; des données soutiennent l’augmentation de son activité en fonction de l’augmentation de la dose administrée, lors de son utilisation dans des protocole de titration de dose. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’activité de l’axitinib lorsqu’administré dans le cadre de protocoles de titration de dose, chez des patients atteints de carcinome cellulaire rénal métastasé, préalablement traités avec un inhibiteur du point de contrôle immunitaire.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 d’administration de l’axitinib à l’aide d’un algorithme de dosage individualisé. Étaient éligibles des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de carcinome cellulaire rénal à cellules claires localement récidivant ou métastasé confirmé par histologie ou cytologie, présentant un indice de performance Karnofsky de 70% ou plus et une pathologie quantifiable ; et qui, en outre, avaient bénéficié de l’administration d’inhibiteur du contrôle immunitaire comme traitement le plus récent. (…). Les patients ont reçu l’axitinib à raison de 5 mg deux fois par jour comme dose de départ, puis augmentée (protocole de titration de dose) de 1 mg tous des 14 jours (c’est – à – dire 5 mg deux fois par jour, puis 6 mg deux fois par jour, jusqu’à 10 mg deux fois par jour comme dose maximale) s’il n’y avait pas d’événements indésirables de grade 2 ou plus à relever (mucosite, diarrhée, syndrome main-pied, ou fatigue). 

Si l’un de ces événements indésirables de grade 2 ou plus survenait, l’administration d’axitinib était interrompue pendant trois jours avant reprise de son administration à la même dose. Les doses administrées étaient réduites si des récurrences d’événements indésirables de grade 2 étaient relevées, malgré les pauses de traitements ou si des événements de grade 3-4 survenaient. L’objectif principal de l'essai était la survie sans progression. Des analyses ont été réalisées per protocole chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’axitinib. Cet essai, dont le recrutement est achevé, est toujours en cours. (…).

Entre le 5 janvier 2016 et le 21 février 2018, 40 patients ont été recrutés et ont reçu au moins une dose du traitement à l’étude. Avec une durée médiane de suivi de 8.7 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 3.7 – 14.2); la durée médiane de survie sans progression était de 8.8 mois (Intervalle de Confiance -IC- 5.7 – 16.6). 

Fatigue (83%) et hypertension (75%) étaient les événements indésirables les plus communément rencontrés. L’événement indésirable de grade 3 le plus communément relevé était hypertension (24 patients [60%]). Un évènement indésirable de grade 4 (lipase élevée) est survenu ; aucun évènement de mortalité liée au traitement n’est survenu. Des évènements indésirables graves sont survenus chez huit (20%) patients ; les plus communément relevés étant déshydratation (n=4) et diarrhée (n=2).

Un dosage personnalisé de l’axitinib chez des patients atteints de carcinome cellulaire rénal métastasé préalablement traité à l’aide d’inhibiteurs du point de contrôle immunitaire n’a pas atteint le critère seuil d’efficacité sur la survie survie sans progression, mais ces données montrent que ce schéma individualisé de titration de dose est réalisable et présente une activité clinique forte. Ces résultats prospectifs justifient la prise en compte de l’axitinib dans ce contexte. Moshe C Ornstein, MD, et al, dans The Lancet Oncology, Early Online Publication, 16 août 2019

Financement: Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #carcinomerénal #métatstases Le suivi de l’évolution du cancer révèle les voies restreintes des métastases : TRACERx Renal

Multi-region molecular profiling = Profilage moléculaire multi-régional
Liver = Foie
Pancreas = Pancréas
Primary = Primaire
Rapid progression = Progression rapide
Attenuated progression = Progression atténuée

Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) présente une grande variété de phénotypes métastatiques qui n’ont pas été étudiés de manière systématique jusqu’à présent. Ici, nous avons analysé 575 biopsies de tumeurs primaires et 335 biopsies de métastases chez 100 patients atteints de ccRCC métastatique (…). La compétence métastatique était classée selon la complexité chromosomique, et nous avons identifié la délétion 9p comme événement hautement spécifique pour ce qui est de la génération de métastases et de décès dû au ccRCC (p=0.0014). Des schémas distincts de dissémination métastatique ont été observés, incluant la rapide progression vers de multiples sites tissulaires, générée par des tumeurs primaires de structure monoclonale. En revanche, nous avons observé une progression métastatique atténuée dans des cas se caractérisant par une haute hétérogénéité tumorale primaire, dont la compétence métastatique était acquise de manière graduelle, présentant une progression initiale de métastases solitaires. Finalement, nous avons observé une divergence précoce de clones primitifs ancestraux et une latence prolongée jusqu’à 20 ans, caractéristique des métastases pancréatiques. Samra Turajilic et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 avril 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomerénal #avelumab #axitinib Résultats préliminaires pour avelumab + axitinib comme traitement de première ligne chez des patients atteints de carcinome à cellules claires du rein (JAVELIN Renal 100) : essai ouvert de phase 1b de déterminaison et d’escalade de dose

Carcinome à cellules claires du rein.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Clear_cell_papillary_renal_cell_carcinoma_-_high_mag.jpg

La combinaison d’un inhibiteur du point de contrôle immunitaire et d’un inhibiteur de la voie de signalisation VEGF pour le traitement des patients atteints d’un carcinome avancé des cellules claires du rein pourrait améliorer le bénéfice clinique de ces médicaments en comparaison de leur utilisation en monothérapie. Ici, nous rendons compte des résultats préliminaires pour la combinaison de l’avelumab, un anticorps monoclonal IgG1 ciblant le ligand cellulaire de mort cellulaire programmée PD-L1, et axitinib, un inhibiteur du récepteur VEGF approuvé pour le traitement de seconde intention du carcinome avancé des cellules rénales, chez des patients atteints de carcinome avancé des cellules claires du rein, naïfs de traitements.

L’étude JAVELIN Renal 100 est une étude multicentrique ouverte de phase 1b de détermination et d’escalade de dose réalisée dans 14 centres situés aux USA, Royaume-Uni, et au Japon. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus (≥ 20 ans au Japon) et étaient atteints de carcinome rénal avancé avec atteinte des cellules claires du rein, présentaient une espérance de vie d’au moins 3 mois et un index de performance ECOG de 1 ou moins ; ces patients n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable pour un carcinome avancé des cellules du rein, ils avaient subi une résection de tumeur primaire. Les patients recrutés pour la phase de détermination de dose ont reçu 5 mg d’axitinib per os deux fois par jour pendant 7 jours, suivi d’une thérapie de combinaison comprenant 10 mg/kg d’avelumab par voie intraveineuse et 5 mg d’axitinib per os deux fois par jour. Sur la base de données pharmacocinétiques à partir de la phase de détermination de dose, dix patients supplémentaires ont été recrutés pour la phase d’escalade de dose et soumis au protocole de traitement précité. Les autres patients de la phase d’escalade de dose ont directement commencé la prise du traitement combiné. Le critère principal de l’étude était l’évaluation de la toxicité dose-limitante administrables au cours des 4 premières semaines (deux cycles) de traitement avec avelumab + axitinib.  Les analyses d’innocuité et d’activité antitumorale ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’avelumab ou d’axitinib. (…).

Entre le 30 octobre 2015 et le 30 septembre 2016, nous avons recruté six patients pour la phase de détermination de dose et 49 pour la phase d’escalade de dose de l’étude. Une protéinurie toxique dose-limitante de grade 3 due à l’axitinib a été rapportée dans le groupe de six patients recevant un traitement au cours de la phase de détermination de dose. À la date de fermeture du recueil des données pour la présente analyse (13 avril 2017), six (100% Intervalle de Confiance [IC] 54-100) patients sur six de la phase de détermination de dose et 26 (53%, 38-68) sur 49 de la phase d’escalade de dose ont présenté des réponses objectives (32 [58%], 44-71) sur la totalité des 55 patients). 32 (58%) patients sur 55 ont présenté des événements indésirables de grade 3 ou plus, les plus fréquemment rencontrés étant hypertension chez 16 (29%) patients et concentrations augmentées en alanine aminotransférase, amylase, et lipase, et un syndrome main-pieds chez quatre (7%) patients pour chacun des quatre événements indésirables précités. Six (11%) patients sur 55 sont décédés avant la fermeture du recueil des données, cinq (9%) du fait d’une progression de la maladie et un (2%) du fait d’une myocardite autoimmune liée au traitement. À la fin de la phase de détermination de dose, la dose maximale tolérable trouvée pour la combinaison était avelumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines et axitinib 5 mg deux fois par jour.

Le profil d’innocuité de la combinaison avelumab + axitinib pour le traitement de patients naïfs de traitement atteints de carcinome avancé à cellules claires du rein semble être gérable avec celui de chaque médicament pris séparément, et les données préliminaires relatives à l’activité antitumorale sont encourageantes. Un essai de phase 3 évaluant avelumab et axitinib en comparaison avec une monothérapie sunitinib est actuellement en cours.  Toni K Choeri, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 mars 2018

Financement : Pfizer et Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomerénal #gènes #RT-PCR Analyse de 16 gènes pour la prédiction de récidive après chirurgie d’un carcinome localisé des cellules rénales : études d’élaboration et de validation

les souris "nude" comme modèle d'étude pour l'analyse des effets secondaires consécutifs aux traitements anti tumoraux utilisés dans le cancer du rein. (...). Le cancer du rein est le 10ème cancer le plus fréquent chez l'homme avec, en 2011, environ 11000 nouveaux cas en France et près de 4000 décès. Le type histologique le plus courant (75% des cas) est le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC). Ce ccRCC est une tumeur très vascularisée et dans un quart des cas métastatique au moment du diagnostic.
Source iconographique et légendaire: http://www.igdr.univ-rennes1.fr/equipes/recherche_equipe.php?domaine=&equipe=48&resp_equipe=

La probabilité de récidive tumorale après néphrectomie dans des cas de carcinome rénal à cellules claires est bien caractérisée par des paramètres cliniques et pathologiques. Cependant, ces évaluations peuvent encore être améliorées et personnalisées  en y ajoutant les caractéristiques moléculaires des tumeurs chez chacun des patients. Notre but était de développer une signature multigénique  pronostique pour améliorer la prévision du risque de récidive dans les cas de carcinome des cellules rénales à cellules claires.

Au stade de d’élaboration, Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’association entre l’expression de 732 gènes par la technique d’amplification en chaîne par la polymérase après transcription inverse (RT-PCR), ainsi que l’issue clinique chez 942 patients atteints de carcinome rénal à cellules claires de stade I-III, qui avaient subi une néphrectomie à la Cleveland Clinic (OH, USA). 516 gènes ont été associés avec un intervalle de temps sans récidive. 11 de ces gènes ont été sélectionnés à l’aide d’analyses statistiques poussées et ont été combinés avec cinq gènes de référence (c’est-à-dire 16 gènes au total), à partir desquels un algorithme d’échelle de mesure du taux de récidive a été développé. Cette échelle de mesure du taux de récidive (score de récidive) a été ensuite validée dans une cohorte de 626 patients atteints de carcinome rénal à cellules claires de stade I-III basés en France, qui avaient également subi une néphrectomie. L’association entre taux de récidive, risque de récidive et survie en fonction du type de cancer dans les cinq premières années suivant la chirurgie a été évaluée à l’aide du modèle de régression aléatoire de Cox, et stratifiée par stade de développement tumoral (stade I versus stade II versus stade III).

Dans notre première analyse univariée, le score continu de récidive (valeur médiane 37, Intervalle Interquartile [IQR] 31-45) était associé de manière significative avec  l’intervalle de temps sans récidive (hazard ratio 3.91 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 2.63-5.79] pour une augmentation de 25 unités du score, p<0.0001). 

Dans l’analyse multivariée, le score de récidive était significativement associé au risque de récidive tumorale (hazard ratio par tranche d’augmentation de 25 unités du score : 3.37 [IC 95% 2.23-5.08], p<0.0001) après stratification par stade et ajustement par rapport à la taille des tumeurs, leur grade, ou le score de Leibovich. Le score de récidive a permis d’identifier un nombre de patients de stade I à risque élevé et de patients de stade II-III à risque faible, significatif sur le plan clinique. Une étude d’hétérogénéité sur échantillons distincts a montré une variabilité intratumorale faible ou nulle parmi les 16 gènes.

Nos résultats valident le score de récidive comme prédictif de l’issue clinique chez les patients atteints de carcinome rénal à cellules claires, fournissant ce faisant une évaluation du risque plus précise et plus individualisée au-delà des paramètres cliniques et pathologiques existants. Prof Brian Rini MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 Mai 2015

Financement :  Genomic Health Inc et Pfizer Inc.  

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ  

Axitinib avec ou sans ajustement approprié de la dose pour traitement de première ligne du carcinome métastatique des cellules rénales: étude de phase 2 randomisée en double aveugle

Carcinome rénal à cellules claires. 1a: Fuhrman1 (HES x 40) , 1b: Fuhrman2 (HES x 100), 1c: Fuhrman3 (HES x 100), 1d: Fuhrman4 (HES x 200). Dans Annales de Pathologie, Volume 28, Issue 5, Octobre 2008, Pages 374 - 380
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649808001934

Les données pharmacocinétiques de population suggèrent que la concentration plasmatique en axitinib est en corrélation avec son efficacité pour ce qui est du traitement du carcinome métastatique des cellules rénales. L’ajustement de la posologie de l’axitinib permettrait d’optimiser les concentrations à appliquer, dans le but d’en améliorer les résultats. Dans cette étude prospective, nous avons évalué l’efficacité et la sécurité de l’axitinib en fonction de la dose administrée chez des patients atteints de carcinome métastatique des cellules rénales n’ayant pas reçu de traitement préalable.

Dans cette étude multicentrique de phase 2, randomisée en double aveugle, les patients ont été recrutés dans 49 centres de thérapie ambulatoire, en République Tchèque, Allemagne, Japon, Russie, Espagne et États-Unis. Les patients, atteints de carcinome métastatique des cellules rénales, n’ayant reçu aucun traitement préalable pour cette pathologie, ont reçu de l’axitinib à raison de 5 mg deux fois par jour pendant une période d’adaptation de 4 semaines. Les patients montrant une pression  artérielle de 150 / 90 mm Hg ou moins, exempts d’effets toxiques de grade 3 ou de grade 4 liés au médicament à l’étude, n’ayant pas nécessité de baisse de dose de traitements administrés, et n’ayant pas reçu plus de deux traitements différents contre l’hypertension pour deux semaines consécutives, ont été stratifiés selon leur statut de rendement établi par l’Eastern Cooperative Oncology Group -ECOG – (0 versus 1), puis répartis de manière aléatoire (1:1) pour être titrés avec  l’axitinib partant d’une posologie de 2 x 7 mg par jour à une posologie de 2 x 10 mg par jour (si tolérée) ou avec le placebo. Les patients ne satisfaisant pas aux critères d'inclusion, sont restés sans subir de titration. L’objectif principal de l’étude était de comparer les proportions de sujets montrant une réponse objective aux traitements entre les groupes de patients randomisés. Les analyses de sécurité ont été basées sur tous les patients recevant au moins une dose d’axitinib. (…).

Entre le 2 septembre 2009 et le 28 février 2011, nous avons recruté 213 patients, dont 112 ont été assignés de manière aléatoire soit au groupe titré axitinib (56 patients) soit au groupe titré placebo (56 patients). 91 patients n’étaient pas éligibles pour titration, et dix sont sortis de l’étude pendant la période d’adaptation. 30 patients (54%, Intervalle de Confiance [IC] 40 – 67) du groupe de titration axitinib ont montré une réponse objective au traitement, de même que 19 patients (34%, 22 – 48) dans le groupe de titration placebo (valeur unilatérale de p=0,019). 54 (59%, IC 95% 49 – 70) des patients non randomisés ont montré une réponse objective. Les événements indésirables de grade 3 ou plus, touts types confondus, chez les patients recevant un traitement étaient hypertension (dix [18%] des 56 du groupe titré axitinib versus cinq [9%] des 56 du groupe titré placebo versus 45 [49%] des 91 du groupe non – randomisé), diarrhée (sept [13%] versus deux [4%] versus huit [9%]), baisse de poids corporel (quatre [7%] versus trois [5%] versus six [7%]). Un événement indésirable grave ou plus, tous types confondus, ont été rapportés chez 15 (27%) patients dans le groupe de titré axitinib, 13 (23%) patients du groupe titré placebo, et 35 (38%) du groupe de patients non-randomisés. Les événements indésirables les plus graves relevés chez les 213 patients étaient progression de la maladie et déshydratation (huit chacun [4%], et diarrhée, vomissements, pneumonie, et baisse de l’appétit (quatre chacun [2%]).

La plus grande proportion de patients du groupe axitinib montrant une réponse au traitement objective soutient le concept d’ajustement de dose d’axitinib à administrer chez des patients sélectionnés, atteints d’un carcinome métastatique des cellules rénales. L’axitinib a montré une activité clinique, avec un profil de sécurité gérable, chez des patients n’ayant pas reçu de traitement au préalable pour cette maladie. Prof Brian I Rini MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 octobre 2013

Financement : Pfizer Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Effets des mutations BAP1 et PBRM1 sur la survie dans le carcinome rénal à cellules claires sporadique: analyse rétrospective avec validation indépendante

Examen microscopique "pièce fraîche" retrouvant une tumeur polaire inférieure d'aspect jaune - chamois à la coupe, caractéristique d'un carcinome rénal à cellules claires. In Annales d'Urologie Volume 41, Issue 6, December 2007, Pages 285 - 297
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003440107000691

Les carcinomes rénaux à cellules claires montrent des comportements cliniques divergents. Cependant, les évènements de génétique moléculaires générant ces comportements demeurent inconnus. Nous avons découvert que BAP1 est muté dans environ 15% des carcinomes rénaux à cellules claires, et que les mutations BAP1 et PBRM1 s’excluent mutuellement presque systématiquement. Le but de cette étude était d’étudier la portée clinico-pathologique de ces sous-types moléculaires et de déterminer si les patients atteints de tumeurs porteuses de mutations BAP1 ou PBRM1 avaient une survie globale influencée.

Dans cette analyse rétrospective, nous avons étudié 145 patients atteints de cancer rénal primaire à cellules claires et porteurs de mutations définies PBRM1 et BAP1  répertoriés au Texas Southwestern Medical Center (cohorte UTSW), Texas, USA, entre 1998 et 2011. Dans cette cohorte, nous avons classé les patients selon qu’ils étaient porteurs de la mutation BAP1 ou porteurs exclusifs de la mutation PBRM1. Nous avons utilisé une seconde cohorte indépendante (n=327) répertoriés dans The Cancer Genome Atlas (cohorte TCGA) pour validation. Dans les deux cohortes, plus de 80% des patients étaient atteints de la maladie à un niveau local ou locorégional à leur présentation. Les deux cohortes étaient de composition similaire d’une façon générale, bien que la cohorte TCGA comportât plus de patients atteints de la maladie à un stade métastatique et autre stade de grade plus élevé ; et plus de patients du groupe TCGA se sont vus intégrer dans l’essai (sur le plan de la chronologie) avant existence et mise à disposition de thérapies moléculaires ciblées.

La survie médiane globale était significativement plus courte chez les patients de la cohorte UTSW porteurs de la mutation BAP1 (4,6 ans ; Intervalle de Confiance - IC - 95% 2,1-7,2), que chez les patients porteurs de la mutation PBRM1 (10,6 ans ; 9,8-11,5), correspondant à un hazard ratio (HR) de 2,7 (IC 95% 0,99-7,6 ; p=0,044). La survie médiane globale dans la cohorte TCGA était de 1,9 an (IC 95% 0,6-3,3) pour les patients atteints de tumeurs porteuses de la mutation BAP1 et de 5,4 ans (4,0-6,8) pour ceux atteints de tumeurs porteuses de la mutation PBRM1. Le HR relevé pour la cohorte TCGA était similaire à celui relevé pour la cohorte UTSW (2,8 ; IC 95% 1,4-5,9 ; p=0,004). Les patients porteurs de mutations BAP1 et PBRM1 simultanément – bien que représentant une minorité – (trois dans la cohorte UTSW et quatre dans la cohorte TCGA), ont montré la plus mauvaise survie globale (survie médiane de 2,1 ans, IC 95% 0,3-3,8 ; pour la cohorte UTSW et 0.2 ans, IC 95% 0,0-1,2 ; pour la cohorte TCGA).

Nos constatations présentes permettent l’identification de sous-types de mutations dans le carcinome rénal à cellules claires, avec des résultats cliniques distincts : un groupe constitué de patients porteurs de mutations au niveau du locus BAP1, dit groupe à haut – risque ; et un groupe constitué de patients porteurs de mutations au niveau du locus PBRM1, dit groupe favorable. Ces données forment une base pour une classification des carcinomes rénaux à cellules claires sur le plan de la génétique moléculaire, pouvant influencer les décisions en matière de traitements dans le futur. L’existence de différents sous – types moléculaires, montrant des résultats différents, devraient être prise en considération pour la conception et la réalisation d’études cliniques.  Payal Kapur MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 16 January 2013, in press

Financement: Cancer Prevention and Research Institution of Texas et National Cancer Institute

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Associations de polymorphisme mononucléotidique avec réponse et effets toxiques d'un traitement en première ligne au sunitinib chez des patients atteints de carcinome des cellules rénales: une étude d'observation multicentrique et prospective

Stroma caractéristique des carcinomes à cellules rénales conventionnelles. Source: www.jle.com/.../article.phtml?fichier=images.htm

Le sunitinib est inhibiteur des tyrosines kinases avec une efficacité thérapeutique avérée dans le traitement du carcinome des cellules rénales; mais certains patients ne répondent pas au traitement, et d'autres se voient réduire les doses du fait de la toxicité du traitement. Du fait de l'absence de marqueurs connus,  prédicteurs    de  la réponse et /ou de la toxicité d'un traitement au sunitinib, notre but était de trouver des marqueurs  génétiques prédictifs de la réponse ou de la toxicité d'un traitement au sunitinib.  

Dans notre étude d'observation prospective, nous avons inclus des adultes (âge: >= 18 ans) atteints d'un carcinome rénal à cellules claires, provenant de 15 institutions du Groupe Espagnol d'Oncologie du Tractus Génito-Urinaire. Les patients ont reçu du sunitinib selon un protocole construit selon les directives de pratique locale. Nous avons mesuré la réponse au traitement selon les critères RECIST, la survie sans progression (SSP), la survie globale et la toxicité du sunitinib avec 16 polymorphismes - clef chez 9 gènes: VEGFR2 (rs2305948 et rs1870377), VEGFR3 (rs307826, rs448012, et rs307821), PDGFR-alpha (rs35597368), VEGF-A (rs2010963, rs699947 et rs1570360), IL8 (rs1126647), CYP3A4 (rs2740574), CYP3A5 (rs776746), ABCB1 (rs1045642, rs1128503 et rs2032582) et ABCB2 (rs2231142). Nous avons mesuré la corrélation existant entre efficacité et toxicité par l'utilisation d'analyses statistiques multivariée et univariée (avec paramètres cliniques associés). Les résultats globaux de l'étude ont été ajustés selon la méthode de Bonferroni (avec une valeur de p < 0,0031 considérée comme significative avant ajustement, et prédictive d'une significativité post ajustement).

Nous avons enrolé 101 patients entre le 10 octobre 2007 et le 13 décembre 2010. 95 de ces patients ont été inclus dans les analyses de toxicité et 89 patients ont été inclus dans les analyses d'efficacité. Deux (2) polymorphismes VEGFR3 faux-sens ont été associés à une SSP réduite avec sunitinib dans l'analyse multivariée (...): rs307826 et rs307821. L'allèle induisant un métabolisme élvé CYP3A5*1 (rs776746) était associé, dans une analyse multivariée, avec un risque accru de réduction des doses due à la toxicité (...).

Les polymorphismes VEGFR3 et CYP3A5*1 pourraient définir un échantillon de patients atteints de carcinome des cellules rénales avec une réponse et une tolérance au sunitinib réduites. Si cela se confirme, ces résultats pourraient provoquer des études interventionnelles proposant des approches thérapeutiques alternatives pour les patients porteurs des ces variants. Jesus Garcia-Donas et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 18 october 2011, in press

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ