#thelancetoncology #cancer #HLA-A-A*03 #pointdecontrôleimmunitaire HLA-A*03 et réponse au blocage des points de contrôle immunitaire dans le cancer : une étude de biomarqueurs épidémiologiques

Micrographie d'un carcinome rénal, à droite de l'image; le rein non tumoral est à gauche de l'image.
Source iconographique et légendaire: https://www.wikiwand.com/fr/Cancer_du_rein

 

Les biomarqueurs prédictifs pourraient permettre une utilisation plus précise des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) dans le traitement des cancers avancés. Étant donné le rôle central des molécules HLA dans l'immunité, la variation au niveau des loci HLA pourrait affecter différemment la réponse aux ICI. Le but de cette étude épidémiologique était de déterminer l'effet de HLA-A*03 en tant que biomarqueur pour prédire la réponse à l'immunothérapie.

Dans cette étude épidémiologique, nous avons étudié les résultats cliniques (survie globale, survie sans progression et taux de réponse objective) après traitement pour un cancer avancé dans huit cohortes de patients : trois cohortes observationnelles de patients atteints de divers types de tumeurs avancées (le Memorial Sloan Kettering La cohorte Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets [MSK-IMPACT], la cohorte Profile du Dana-Farber Cancer Institute [DFCI] et The Cancer Genome Atlas) et cinq essais cliniques sur des patients atteints d'un cancer avancé de la vessie (JAVELIN Solid Tumour) ou carcinome des cellules rénales (CheckMate-009, CheckMate-010, CheckMate-025 et JAVELIN Renal 101). Au total, ces cohortes comprenaient 3 335 patients traités par divers agents ICI (anti-PD-1, anti-PD-L1 et inhibiteurs anti-CTLA-4) et 10 917 patients traités par des approches thérapeutiques non ICI contre le cancer. Nous avons initialement modélisé l'association de la variation des acides aminés composant les macromolécules HLA avec la survie globale dans la cohorte de découverte MSK-IMPACT, suivie d'une analyse détaillée de l'association entre HLA-A*03 et les résultats cliniques dans MSK-IMPACT, avec réplication dans les cohortes supplémentaires (deux autres cohortes observationnelles et cinq essais cliniques).

HLA-A*03 était associé de manière additive à une survie globale réduite après traitement ICI dans la cohorte MSK-IMPACT (HR 1,48 par allèle HLA-A*03 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1,20-1,82], p =0,00022), la cohorte de validation DFCI Profile (HR 1,22 par allèle HLA-A*03, 1,05-1,42 ; p=0,0097) et dans l'essai clinique JAVELIN Solid Tumor pour le cancer de la vessie (HR 1,36 par allèle HLA-A*03, 1,01-1,85 ; p=0,047). L'effet HLA-A*03 a été observé pour les agents ICI et les types de tumeurs, mais pas chez les patients traités par des thérapies alternatives. Les patients atteints de HLA-A*03 avaient une survie sans progression plus courte dans la population de patients regroupée des trois essais cliniques CheckMate de nivolumab pour le carcinome rénal (HR 1,31, 1,01-1,71 ; p=0,044), mais pas chez ceux recevant des thérapies de contrôle (évérolimus). Des réponses objectives n'ont été observées chez aucun des huit porteurs de HLA-A*03 à l’état homozygote du groupe ICI (contre 59 [26,6 %] des 222 non porteurs de HLA-A*03 et 13 (17,1 %) des 76 de HLA- A*03 hétérozygotes). HLA-A*03 était associé à une survie sans progression plus courte chez les patients recevant ICI dans l'essai clinique randomisé JAVELIN Renal 101 pour le carcinome rénal (avelumab plus axitinib ; HR 1,59 par allèle HLA-A*03, 1,16– 2,16 ; p=0,0036), mais pas chez ceux recevant un traitement témoin (sunitinib). Des réponses objectives ont été enregistrées chez un (12,5 %) des huit homozygotes HLA-A*03 du groupe ICI (contre 162 [63,8 %] des 254 non porteurs HLA-A*03 et 40 [55,6 %] de 72 hétérozygotes HLA-A*03). HLA-A*03 a été associé à une altération des résultats dans la méta-analyse des 3 335 patients traités par ICI avec une signification à l'échelle du génome (p=2,01 × 10⁻⁸) sans preuve d'hétérogénéité des effets (I2 0 %, 95 % IC 0–0·76)

HLA-A*03 est un biomarqueur prédictif d'une mauvaise réponse à l'ICI. Une évaluation plus poussée de HLA-A*03 est justifiée dans des essais randomisés. Le portage HLA-A*03 pourrait être pris en compte dans les décisions d'initier une ICI chez les patients atteints de cancer. Vivek Naranbhai, DPhil, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2021 

Financement : National Institutes of Health, Merck KGaA et Pfizer

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #carcinomecellulairerénal #axitinib Traitement individualisé avec axitinib chez des patients atteints de carcinome cellulaire rénal métastasé après traitement avec inhibiteurs du point de contrôle immunitaire : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Carcinome cellulaire rénal à cellules claires.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Clear_cell_renal_cell_carcinoma_high_mag.jpg

Les thérapies par administration d’inhibiteurs du point de contrôle immunitaire représentent la norme de soins chez les patients atteints de carcinome cellulaire rénal métastasé. Les options de traitement après thérapie à l’aide d’inhibiteurs de point de contrôle immunitaire comprennent notamment des inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF-R), bien qu’aucune donnée prospective quant à leur utilisation dans ce contexte ne soit disponible. 

L’axitinib est un inhibiteur du VEGF-R ; des données soutiennent l’augmentation de son activité en fonction de l’augmentation de la dose administrée, lors de son utilisation dans des protocole de titration de dose. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’activité de l’axitinib lorsqu’administré dans le cadre de protocoles de titration de dose, chez des patients atteints de carcinome cellulaire rénal métastasé, préalablement traités avec un inhibiteur du point de contrôle immunitaire.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 d’administration de l’axitinib à l’aide d’un algorithme de dosage individualisé. Étaient éligibles des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de carcinome cellulaire rénal à cellules claires localement récidivant ou métastasé confirmé par histologie ou cytologie, présentant un indice de performance Karnofsky de 70% ou plus et une pathologie quantifiable ; et qui, en outre, avaient bénéficié de l’administration d’inhibiteur du contrôle immunitaire comme traitement le plus récent. (…). Les patients ont reçu l’axitinib à raison de 5 mg deux fois par jour comme dose de départ, puis augmentée (protocole de titration de dose) de 1 mg tous des 14 jours (c’est – à – dire 5 mg deux fois par jour, puis 6 mg deux fois par jour, jusqu’à 10 mg deux fois par jour comme dose maximale) s’il n’y avait pas d’événements indésirables de grade 2 ou plus à relever (mucosite, diarrhée, syndrome main-pied, ou fatigue). 

Si l’un de ces événements indésirables de grade 2 ou plus survenait, l’administration d’axitinib était interrompue pendant trois jours avant reprise de son administration à la même dose. Les doses administrées étaient réduites si des récurrences d’événements indésirables de grade 2 étaient relevées, malgré les pauses de traitements ou si des événements de grade 3-4 survenaient. L’objectif principal de l'essai était la survie sans progression. Des analyses ont été réalisées per protocole chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’axitinib. Cet essai, dont le recrutement est achevé, est toujours en cours. (…).

Entre le 5 janvier 2016 et le 21 février 2018, 40 patients ont été recrutés et ont reçu au moins une dose du traitement à l’étude. Avec une durée médiane de suivi de 8.7 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 3.7 – 14.2); la durée médiane de survie sans progression était de 8.8 mois (Intervalle de Confiance -IC- 5.7 – 16.6). 

Fatigue (83%) et hypertension (75%) étaient les événements indésirables les plus communément rencontrés. L’événement indésirable de grade 3 le plus communément relevé était hypertension (24 patients [60%]). Un évènement indésirable de grade 4 (lipase élevée) est survenu ; aucun évènement de mortalité liée au traitement n’est survenu. Des évènements indésirables graves sont survenus chez huit (20%) patients ; les plus communément relevés étant déshydratation (n=4) et diarrhée (n=2).

Un dosage personnalisé de l’axitinib chez des patients atteints de carcinome cellulaire rénal métastasé préalablement traité à l’aide d’inhibiteurs du point de contrôle immunitaire n’a pas atteint le critère seuil d’efficacité sur la survie survie sans progression, mais ces données montrent que ce schéma individualisé de titration de dose est réalisable et présente une activité clinique forte. Ces résultats prospectifs justifient la prise en compte de l’axitinib dans ce contexte. Moshe C Ornstein, MD, et al, dans The Lancet Oncology, Early Online Publication, 16 août 2019

Financement: Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomerénal #avelumab #axitinib Résultats préliminaires pour avelumab + axitinib comme traitement de première ligne chez des patients atteints de carcinome à cellules claires du rein (JAVELIN Renal 100) : essai ouvert de phase 1b de déterminaison et d’escalade de dose

Carcinome à cellules claires du rein.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Clear_cell_papillary_renal_cell_carcinoma_-_high_mag.jpg

La combinaison d’un inhibiteur du point de contrôle immunitaire et d’un inhibiteur de la voie de signalisation VEGF pour le traitement des patients atteints d’un carcinome avancé des cellules claires du rein pourrait améliorer le bénéfice clinique de ces médicaments en comparaison de leur utilisation en monothérapie. Ici, nous rendons compte des résultats préliminaires pour la combinaison de l’avelumab, un anticorps monoclonal IgG1 ciblant le ligand cellulaire de mort cellulaire programmée PD-L1, et axitinib, un inhibiteur du récepteur VEGF approuvé pour le traitement de seconde intention du carcinome avancé des cellules rénales, chez des patients atteints de carcinome avancé des cellules claires du rein, naïfs de traitements.

L’étude JAVELIN Renal 100 est une étude multicentrique ouverte de phase 1b de détermination et d’escalade de dose réalisée dans 14 centres situés aux USA, Royaume-Uni, et au Japon. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus (≥ 20 ans au Japon) et étaient atteints de carcinome rénal avancé avec atteinte des cellules claires du rein, présentaient une espérance de vie d’au moins 3 mois et un index de performance ECOG de 1 ou moins ; ces patients n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable pour un carcinome avancé des cellules du rein, ils avaient subi une résection de tumeur primaire. Les patients recrutés pour la phase de détermination de dose ont reçu 5 mg d’axitinib per os deux fois par jour pendant 7 jours, suivi d’une thérapie de combinaison comprenant 10 mg/kg d’avelumab par voie intraveineuse et 5 mg d’axitinib per os deux fois par jour. Sur la base de données pharmacocinétiques à partir de la phase de détermination de dose, dix patients supplémentaires ont été recrutés pour la phase d’escalade de dose et soumis au protocole de traitement précité. Les autres patients de la phase d’escalade de dose ont directement commencé la prise du traitement combiné. Le critère principal de l’étude était l’évaluation de la toxicité dose-limitante administrables au cours des 4 premières semaines (deux cycles) de traitement avec avelumab + axitinib.  Les analyses d’innocuité et d’activité antitumorale ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’avelumab ou d’axitinib. (…).

Entre le 30 octobre 2015 et le 30 septembre 2016, nous avons recruté six patients pour la phase de détermination de dose et 49 pour la phase d’escalade de dose de l’étude. Une protéinurie toxique dose-limitante de grade 3 due à l’axitinib a été rapportée dans le groupe de six patients recevant un traitement au cours de la phase de détermination de dose. À la date de fermeture du recueil des données pour la présente analyse (13 avril 2017), six (100% Intervalle de Confiance [IC] 54-100) patients sur six de la phase de détermination de dose et 26 (53%, 38-68) sur 49 de la phase d’escalade de dose ont présenté des réponses objectives (32 [58%], 44-71) sur la totalité des 55 patients). 32 (58%) patients sur 55 ont présenté des événements indésirables de grade 3 ou plus, les plus fréquemment rencontrés étant hypertension chez 16 (29%) patients et concentrations augmentées en alanine aminotransférase, amylase, et lipase, et un syndrome main-pieds chez quatre (7%) patients pour chacun des quatre événements indésirables précités. Six (11%) patients sur 55 sont décédés avant la fermeture du recueil des données, cinq (9%) du fait d’une progression de la maladie et un (2%) du fait d’une myocardite autoimmune liée au traitement. À la fin de la phase de détermination de dose, la dose maximale tolérable trouvée pour la combinaison était avelumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines et axitinib 5 mg deux fois par jour.

Le profil d’innocuité de la combinaison avelumab + axitinib pour le traitement de patients naïfs de traitement atteints de carcinome avancé à cellules claires du rein semble être gérable avec celui de chaque médicament pris séparément, et les données préliminaires relatives à l’activité antitumorale sont encourageantes. Un essai de phase 3 évaluant avelumab et axitinib en comparaison avec une monothérapie sunitinib est actuellement en cours.  Toni K Choeri, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 mars 2018

Financement : Pfizer et Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Axitinib avec ou sans ajustement approprié de la dose pour traitement de première ligne du carcinome métastatique des cellules rénales: étude de phase 2 randomisée en double aveugle

Carcinome rénal à cellules claires. 1a: Fuhrman1 (HES x 40) , 1b: Fuhrman2 (HES x 100), 1c: Fuhrman3 (HES x 100), 1d: Fuhrman4 (HES x 200). Dans Annales de Pathologie, Volume 28, Issue 5, Octobre 2008, Pages 374 - 380
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649808001934

Les données pharmacocinétiques de population suggèrent que la concentration plasmatique en axitinib est en corrélation avec son efficacité pour ce qui est du traitement du carcinome métastatique des cellules rénales. L’ajustement de la posologie de l’axitinib permettrait d’optimiser les concentrations à appliquer, dans le but d’en améliorer les résultats. Dans cette étude prospective, nous avons évalué l’efficacité et la sécurité de l’axitinib en fonction de la dose administrée chez des patients atteints de carcinome métastatique des cellules rénales n’ayant pas reçu de traitement préalable.

Dans cette étude multicentrique de phase 2, randomisée en double aveugle, les patients ont été recrutés dans 49 centres de thérapie ambulatoire, en République Tchèque, Allemagne, Japon, Russie, Espagne et États-Unis. Les patients, atteints de carcinome métastatique des cellules rénales, n’ayant reçu aucun traitement préalable pour cette pathologie, ont reçu de l’axitinib à raison de 5 mg deux fois par jour pendant une période d’adaptation de 4 semaines. Les patients montrant une pression  artérielle de 150 / 90 mm Hg ou moins, exempts d’effets toxiques de grade 3 ou de grade 4 liés au médicament à l’étude, n’ayant pas nécessité de baisse de dose de traitements administrés, et n’ayant pas reçu plus de deux traitements différents contre l’hypertension pour deux semaines consécutives, ont été stratifiés selon leur statut de rendement établi par l’Eastern Cooperative Oncology Group -ECOG – (0 versus 1), puis répartis de manière aléatoire (1:1) pour être titrés avec  l’axitinib partant d’une posologie de 2 x 7 mg par jour à une posologie de 2 x 10 mg par jour (si tolérée) ou avec le placebo. Les patients ne satisfaisant pas aux critères d'inclusion, sont restés sans subir de titration. L’objectif principal de l’étude était de comparer les proportions de sujets montrant une réponse objective aux traitements entre les groupes de patients randomisés. Les analyses de sécurité ont été basées sur tous les patients recevant au moins une dose d’axitinib. (…).

Entre le 2 septembre 2009 et le 28 février 2011, nous avons recruté 213 patients, dont 112 ont été assignés de manière aléatoire soit au groupe titré axitinib (56 patients) soit au groupe titré placebo (56 patients). 91 patients n’étaient pas éligibles pour titration, et dix sont sortis de l’étude pendant la période d’adaptation. 30 patients (54%, Intervalle de Confiance [IC] 40 – 67) du groupe de titration axitinib ont montré une réponse objective au traitement, de même que 19 patients (34%, 22 – 48) dans le groupe de titration placebo (valeur unilatérale de p=0,019). 54 (59%, IC 95% 49 – 70) des patients non randomisés ont montré une réponse objective. Les événements indésirables de grade 3 ou plus, touts types confondus, chez les patients recevant un traitement étaient hypertension (dix [18%] des 56 du groupe titré axitinib versus cinq [9%] des 56 du groupe titré placebo versus 45 [49%] des 91 du groupe non – randomisé), diarrhée (sept [13%] versus deux [4%] versus huit [9%]), baisse de poids corporel (quatre [7%] versus trois [5%] versus six [7%]). Un événement indésirable grave ou plus, tous types confondus, ont été rapportés chez 15 (27%) patients dans le groupe de titré axitinib, 13 (23%) patients du groupe titré placebo, et 35 (38%) du groupe de patients non-randomisés. Les événements indésirables les plus graves relevés chez les 213 patients étaient progression de la maladie et déshydratation (huit chacun [4%], et diarrhée, vomissements, pneumonie, et baisse de l’appétit (quatre chacun [2%]).

La plus grande proportion de patients du groupe axitinib montrant une réponse au traitement objective soutient le concept d’ajustement de dose d’axitinib à administrer chez des patients sélectionnés, atteints d’un carcinome métastatique des cellules rénales. L’axitinib a montré une activité clinique, avec un profil de sécurité gérable, chez des patients n’ayant pas reçu de traitement au préalable pour cette maladie. Prof Brian I Rini MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 octobre 2013

Financement : Pfizer Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Axitinib versus sorafenib comme traitement de seconde ligne pour le cancer du rein avancé: analyse de survie globale et mise à jour de résultats d’un essai randomisé de phase 3

Figures 1 et 2: Métastase d'un carcinome rénal à cellules claires dans un adénome vésiculaire thyroïdien (HES x 25 et x 100). In Annales de Pathologie Volume 29, Issue 6, December 2009, Pages 507-511
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S024264980900279X

Dans cet essai de phase 3, comparant l’efficacité et la sécurité de d’axitinib versus sorafenib comme traitement de deuxième ligne pour le carcinome métastatique du rein, les patients recevant l’axitinib ont montré une survie sans progression de la maladie (PFS) plus longue. Ici, nous rapportons les données de survie globale ainsi que des résultats d’efficacité, qualité de vie et de sécurité mis à jour.

Les patients éligibles étaient tous atteints d’un carcinome métastatique des cellules rénales clairement diagnostiqué; en progression après administration d’un premier traitement systémique approuvé, et présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) - ECOG PS - de 0-1. 723 patients ont été stratifiés en fonction de leur statut ECOG PS et de leur premier traitement, et répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir l’axitinib (5 mg deux fois par jour; n=361) ou le sorafenib (400 mg deux fois par jour; n=362). Le critère principal d’efficacité était la PFS, évaluée par des mesures radiologiques effectuées en aveugle par un comité d’experts indépendants. Nous avons étudié les résultats obtenus chez les patients à l’aide de questionnaires validés. Les caractéristiques de ligne de base et le développement d’une hypertension due au traitement ont été pris en considération comme facteurs pronostiques. L’efficacité a été mesurée sur la population en intention de traiter, et la sécurité évaluée chez les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

La survie globale médiane était de 20.1 mois (Intervalle de Confiance – IC – 95% 16,7-23,4) sous axitinib et de 19,2 mois (17,5-22,3) sous sorafenib (hazard ratio [HR] 0,969; IC 95% 0,800-1,174 ; valeur unilatérale de p=0,3744). La PFS médiane selon mesure effectuée par les investigateurs était de 8,3 mois (IC 95% 6,7-9,2) sous axitinib et de 5,7 (4,7-6,5) mois sous sorafenib (HR 0,656 ; IC 95% 0,552-0,779 ; valeur unilatérale de p<0,0001). Les résultats rapportés par les patients étaient similaires dans les deux groupes à la ligne de base, maintenus au cours des traitements, mais en décroissance en fin de traitements. Les évènements indésirables communs de grade 3 et plus, liés aux traitements, étaient hypertension (60 [17%]), diarrhée (40 [11%]), et fatigue (37 [8%]) chez 359 patients recevant l’axitinib et syndrome main-pied (61 [17%]), hypertension (43 [12%]), et diarrhée (27 [8%]) chez 355 patients recevant le sorafenib. Dans une analyse post-hoc innovatrice, la survie globale médiane était plus longue chez les patients montrant une pression artérielle diastolique de 90 mm Hg ou plus, que chez ceux montrant une pression artérielle diastolique inférieure à 90 mm Hg : 20,7 mois (IC 95% 18,4-24,6) versus 12,9 mois (10,1-20,4) dans le groupe axitinib (p=0,0116), et 20,2 mois (17,1-32,0) versus 14,8 mois (12,0-17,7) dans le groupe sorafenib (valeur unilatérale de p=0,0020).

Bien que la survie globale, résultat secondaire de cette étude, n’ait pas montré de différence entre les deux groupes de traitements, la PFS évaluée par les investigateurs s’est montrée plus longue dans le groupe axitinib en comparaison du groupe sorafenib. Ces résultats confirment l’axitinib comme option de traitement de deuxième ligne pour les patients atteints de carcinome métastatique des cellules rénales. Dr Robert J Motzer MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 16 April 2013

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Axitinib + gemcitabine versus placebo + gemcitabine chez des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas avancé: étude randomisée en double aveugle de phase 3

Cancer du pancréas. Source: http://www.vulgariz.com/

L'axitinib est un inhibiteur puissant des récepteurs vasculaires endothéliaux aux facteurs de croissance VGEF 1, 2 et 3. Une étude gemcitabine randomisée de phase 2 avec ou sans axitinib, effectuée sur des sujets atteints de cancer du pancréas avancé, a montré une tendance à une augmentation globale de la survie chez les patients avec axitinib. Sur la base de ces résultats, notre but était d'évaluer l'effet d'un  traitement avec gemcitabine + axitinib sur les chiffres globaux de survie au cours et à l'issue d'un essai de phase 3.

Une étude de phase 3, en double aveugle versus contrôle placebo a été réalisée sur des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas local avancé ou métastatique; exempts d'hypertension non contrôlée ou de thrombose veineuse (Eastern Cooperative Group Performance Status 0 ou 1). Les patients (...) étaient répartis de manière aléatoire (1:1) et recevaient par voie intraveineuse soit gemcitabine + axitinib, soit gemcitabine + placebo (...).

En conclusion, l'addition d'axitinib à la gemcitabine n'améliore pas la survie globale en cas de cancer de la prostate avancé. Ces résultats s'ajoutent aux évidences déjà établies selon lesquelles le ciblage de la signalisation VGEF est une stratégie inefficace pour le traitement de cette maladie. Hedy L Kindler et al, The Lancet Oncology, Early Online Publication, 8 February 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ