#Cell #signalisationRAS #kinase #protéinegranulaire Signalisation RAS médiée par une kinase par des protéines granulaires cytoplasmiques sans membrane

Membraneless cytoplasmic RTK fusion oncoprotein granule = Oncoprotéine granulaire de fusion destinée à l'activation de RTK
Oncogenic MAPK signaling = Signalisation oncogénique MAPK

 

L’activation de voies de signalisation qui transmettent les signaux du microenvironnement à divers effecteurs en aval médiée par un récepteur tyrosine kinase (RTK) comme par exemple la signalisation en cascade RAS GTPase/MAP kinase (MAPK); ne semble survenir exclusivement que dans des compartiments de lipides membranaires de cellules de mammifères. Ici, nous détectons des structures subcellulaires formées de protéines granulaires dépourvues de membranes ; organisatrices de la signalisation RTK/RAS/MAPK dans le cancer. Les oncoprotéines chimériques (résultant d'un processus de fusion) impliquant certaines RTKs comprenant notamment ALK et TET subissent un assemblage de novo d’ordre supérieur sous la forme de protéines granulaires cytoplasmiques dépourvues de membrane, activatrices sur le plan de la signalisation. Ces condensats biomoléculaires pathogéniques concentrent localement la signalisation RAS activatrice du complexe GRB2/SOS1 et activent RAS indépendamment des membranes lipidiques. De la formation de protéines granulaires d'activation de RTK dépend directement la puissance de signalisation RAS/MAPK oncogénique dans ces cellules. Nous identifions un éventail de composants granulaires protéiques et établissons les règles structurelles qui définissent la formation de protéines granulaires par les oncoprotéines RTK. Nos résultats révèlent un assemblage d’ordre supérieur de protéines cytoplasmique sous la forme d’une plateforme subcellulaire distincte pour l’organisation de la signalisation oncogénique RTK et RAS. Asmine Tulpule, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 avril 2021

RAS = famille de protéines exprimées dans toute les lignées cellulaires animales

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #mélanome #vorinostat #BRAF #MEK Vulnérabilité acquise du mélanome résistant aux médicaments avec potentiel thérapeutique

BRAF V600E mutant melanoma = Mélanome porteur de la mutation BRAF V600E
Sensitive cell = Cellule sensible
Resistant cell = Cellule résistante
HDACi = Histone-désacétylase(i)
Viable = Viable
Lethal = Létal
MAPK = Protéine Kinase Activée par des Agents Mitogènes
ROS = Dérivés Réactifs de l'Oxygène 

Les mélanomes présentant des mutations BRAF (V600) traités avec des inhibiteurs des kinases BRAF et MEK développent presque invariablement une résistance fréquemment causée par la réactivation de la voie de signalisation MAPK (protéine kinase activée par des agents mitogènes). Afin d’identifier des nouvelles options de traitements ciblant cette catégorie de patients, nous avons effectué la recherche de vulnérabilité acquises de mélanomes résistants aux inhibiteurs de MAPK. Nous avons trouvé que la résistance aux inhibiteurs de BRAF + MEK était associé à des niveaux augmentés de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO). Un traitement ultérieur avec l’inhibiteur de l’histone-désacétylase vorinostat supprime SLC7A11, menant à un accroissement létal de DRO dans les cellules résistantes aux médicaments. Cela cause une mort par apoptose des cellules tumorales résistantes aux médicaments uniquement. Ainsi, le traitement du mélanome résistant aux inhibiteurs de BRAF avec vorinostat a pour résultat une nette régression des tumeurs, chez la souris. Dans une étude menée chez des patients atteints de mélanome résistants aux inhibiteurs de BRAF + MEK, nous avons trouvé que le vorinostat peut sélectivement détruire les cellules tumorales résistantes aux médicaments, fournissant ce faisant la preuve de concept de la forme nouvelle de thérapie identifiée ici. Liqin Wang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 mai 2018

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #souristransgénique #pseudogène #oncogène #BRAF #BRAFP1 #MAPK #lymphomeB #LDGCB #microRNA #ceRNA Le pseudogène BRAF fonctionne comme ARN endogène « compétitif » et est inducteur de lymphome in vivo

L'évidence in vivo de l'activité régulatrice des pseudogènes reste manquante à ce jour, toutefois, il existerait toutefois une corrélation entre leur activité et la progression de la maladie (ci-dessus: lymphome et autres cancers). La présente étude (voir résumé ci-après) montre que l'expression transgénique du pseudogène BRAF induit une malignité chez la souris, semblable au lymphome à grandes cellules B chez l'homme, montrant ce faisant une fonction oncogénique.
 

La recherche effectuée au cours de la dernière décennie a suggéré des rôles importants pour les pseudogènes, à la fois en physiologie et en pathologie. Des expériences in vitro ont démontré que les pseudogènes contribuent à la transformation cellulaire par le truchement de plusieurs mécanismes. Cependant, les évidences in vivo relatives à un lien de cause à effet entre pseudogènes et cancer est encore manquant.

Ici, nous faisons le compte rendu d’expérimentations effectuées chez des souris transgéniques programmées pour surexprimer soit le pseudogène murin Braf-rs1 du gène B-Raf  ou son « pseudogène codant » ou « 3’ UTR » développent une malignité agressive semblable à un lymphome diffus à grandes cellules B. Nous montrons que Braf-rs1 et son orthologue humain, BRAFP1, provoquent leur activité  -tout du moins pour une certaine partie d’entre elle- par la génération d’un ARN endogène compétitif (ceRNA) qui élève l’expression de BRAF et l’activation de MAPK in vitro et in vivo.

Ce faisant, nous trouvons que les aberrations génomiques transcriptionnelles de BRAFP1 surviennent fréquemment dans de multiples cancers humains, dont les lymphomes à cellules B. Nos modèles de souris transgéniques démontrent le potentiel oncogénique des pseudogènes et indiquent que la séquestration de microARN, médiée par le ceARN pourrait contribuer au développement du cancer. Florian A. Karreth et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 avril 2015

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle originales: Science Direct / 

Traduction et adaptation : NZ