#thelancetoncology #cancerovarien #cancer #ovaire #olaparib #platine Résultats et effet de la progression de la maladie sur l’état de santé de patients nouvellement diagnostiqués d’un cancer ovarien avancé et présentant une mutation du gène BRCA ; recevant un traitement de maintien olaparib ou placebo (SOLO1) : un essai de phase 3 randomisé

Source: https://ovairecanada.org/A-propos-du-cancer-de-l-ovaire/Depistage/Stades-de-developpement

 

Dans l’essai SOLO1 de phase 3, le traitement olaparib de maintien versus placebo a apporté un bénéfice significatif en termes de survie sans progression chez des patientes nouvellement diagnostiquées d’un cancer ovarien avancé présentant une mutation du gène BRCA, en réponse à une chimiothérapie à base de platine. Nous avons analysé la qualité de vie liée à la santé (QDVLS) ainsi que les résultats quantifiables chez les patientes incluses dans l’étude SOLO1, ainsi que l’effet de la progression (...) de la maladie sur l’état de santé.

SOLO1 est un essai randomisé, en double aveugle, international, réalisé dans 118 centres et 15 pays. Les patients éligibles étaient d’âge ≥ 18 ans ; présentaient un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group dans le texte) de 0-1 ; étaient nouvellement diagnostiqués d’un cancer séreux ou endométrial de l’ovaire de haut grade, d’un cancer péritonéal primaire ou d’un cancer des trompes de Fallope présentant une mutation du gène BRCA ; ils présentaient une réponse partielle ou complète à une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été répartis au hasard (2:1) (…) pour recevoir soit des comprimés d’olaparib 300 mg ou de placebo deux fois par jour et ont suivi ce protocole sur une période de temps allant jusqu’à 2 ans. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. La randomisation était stratifiée en fonction de la réponse à la chimiothérapie à base de platine (réponse complète ou réponse partielle). La QDVLS était un critère secondaire et le paramètre d’évaluation de la QDVLS précisé à l’avance était le changement à partir de la ligne de base de l’évaluation fonctionnelle des effets dus au traitement anticancéreux- Index d’Essai du Cancer de l’Ovaire (Score TOI) au cours des premiers 24 mois. L’échelle des scores TOI s'étendant de 0 et 100 (Les scores plus élevés indiquant une QDVLS meilleure) ; une différence d’au moins 10 points entre deux mesures de QDVLS était nécessaire pour qu’elle soit déclarée comme significative sur le plan clinique. Les critères exploratoires précisés à l’avance étaient la survie sans progression de la maladie ajustée en fonction de qualité de vie et la période de temps écoulé sans symptômes significatifs de toxicité (TWiST). Les critères QDVLS étaient analysés chez tous les patients randomisés. L’essai, dont le recrutement est maintenant clos, est toujours en cours.

Entre le 3 septembre 2013 et le 6 mars 2015, 1 083 patients ont été recrutés. 693 patients étaient inéligibles, laissant 391 patients éligibles, répartis entre les groupes olaparib (n=260) et placebo (n=131 ; un patient placebo est sorti d’étude avant le début des prises de médicament); avec une durée médiane de suivi de 40.7 mois (Intervalle Interquartile - IQR – 34.9-42.9) pour le groupe olaparib et de 41.2 mois pour le groupe placebo (32.2-41.6). Aucun changement significatif sur le plan clinique du score TOI sur 24 mois n’a été relevé entre les groupes olaparib et placebo [+0.30 points (Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.72 à 1.32) versus 3.30 points (de 1.84 à 4.76) ; différence intergroupe de -3.00, IC 95% de -4.78 à -1.22 ; p=0.0010)]*. La moyenne de la survie sans progression ajustée à la qualité de vie (olaparib 29.75 mois [IC 95% 28.20-31.63] versus placebo 17.58 [15.05-20.18] ; différence 12.17 mois [IC 95% 9.07-15.11], p<0.0001) et la durée moyenne du temps TWiST (olaparib 33.15 mois [IC 95% 30.82-35.49] versus placebo 20.24 mois [17.36-23.11] ; différence 12.92 mois [IC 95% 9.30-16.54] ; p<0.0001) étaient significativement plus élevés avec l'olaparib qu’avec le placebo.

Une progression substantielle du bénéfice de survie apporté par le traitement olaparib de maintien dans un contexte de patients nouvellement diagnostiqués était obtenu sans effet délétère chez les patients en termes de QDVLS ; soutenue par une survie sans progression ajustée à la qualité de vie et des bénéfices liés à TWiST sous traitement olaparib de maintien versus placebo. Prof Michael Friedlander, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 avril 2021 

*Cette différence intergroupe de -3.00 du score TOI de QDVLS entre le groupe olaparib et le groupe placebo est très significative per se,  mais non significative sur le plan clinique. (note de l’éditeur du présent post de blog).

Financement : AstraZeneca et Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#olaparib #paclitaxel #carboplatine #cancerdel’ovaire #BRCA Olaparib combinée avec chimiothérapie pour le traitement du cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine

Taux de décès standardisés pour le cancer de l'ovaire, tous âges, en 2003 (d'après CépiDc - Inserm)
Source iconographique et légendaire:  http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/102/Chapitre_34.html

L’inhibiteur de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) olaparib a montré une activité antitumorale chez des patients atteints de cancer séreux de l’ovaire de haut grade récidivant sensible au platine, porteurs ou non porteurs des mutations BRCA1 ou BRCA2. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérance à l’olaparib en combinaison avec la chimiothérapie, suivi par un maintien sous olaparib en monothérapie versus chimiothérapie seule, chez des patients atteints de cancer séreux de l’ovaire de haut grade récidivant sensible au platine.

Dans cette étude de phase 2, randomisée et ouverte, des patients adultes atteints de cancer séreux de l’ovaire de haut grade récidivant sensible au platine, qui avaient reçu jusqu’à trois cycles de chimiothérapie à base de platine et dont la maladie n’avait pas progressé depuis au moins 6 mois avant la randomisation ont reçu soit olaparib (capsule de 200 mg deux fois par jour, administrée per os aux jours 1-10 de chaque cycle de 21 jours) + paclitaxel (175 mg/m², administré par voie intraveineuse au jour 1)  et carboplatine (aire sous la courbe -AUC- 4 mg/ml par min, selon la formule de Calvert, administré par voie intraveineuse au jour 1), puis olaparib en monothérapie (capsule de 400 mg deux fois par jour, administrée en continu) jusqu’à progression (groupe olaparib + chimiothérapie), ou paclitaxel (175 mg/m² au jour 1) et carboplatine (AUC 6 mg / ml par min au jour 1) sans autre traitement supplémentaire par la suite (groupe chimiothérapie seule).

La randomisation a été effectuée à l’aide d’un système vocal interactif, stratifiée en fonction du nombre de traitements à base de platine reçus et de la période de temps écoulée jusqu’à progression de la maladie à la suite du précédent traitement à base de platine reçu. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie selon les Critères d’Evaluation de la Réponse des Tumeurs Solides version 1.1, analysée par intention de traiter. Les analyses exploratoires préspécifiée incluaient l’efficacité des traitements en fonction du statut de mutation BRCA, évalué rétrospectivement. (…).

Entre le 12 février et le 30 juillet 2010, 173 patients répertoriés dans 43 sites d’investigation situés dans 12 pays ont été recrutés dans cette étude, dont 162 ont été déclarés éligibles et répartis de manière aléatoire dans les deux groupes de traitements (81 au groupe olaparib + chimiothérapie et 75 au groupe chimiothérapie seule). De ces patients randomisés, 156 ont été traités au cours de la phase dite de combinaison (81 dans le groupe olaparib + chimiothérapie et 55 dans le groupe chimiothérapie seule), 121 ont poursuivi en traitement de maintien ou mis en phase sans traitement supplémentaire (66 dans groupe olaparib + chimiothérapie et 75 dans le groupe chimiothérapie seule).

Le statut de mutation BRCA était connu chez 107 patients (soit à la ligne de base, ou déterminé rétrospectivement) : 41 (38%) sur 107 étaient porteurs d’une mutation BRCA (20 dans le groupe olaparib + chimiothérapie et 21 dans le groupe chimiothérapie seule). La survie sans progression de la maladie était significativement plus élevée dans le groupe olaparib + chimiothérapie (durée médiane de survie sans progression : 12.2 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 9.7-15.0]) que dans le groupe chimiothérapie seule (9.6 mois [IC 95% 9.1-9.7) (HR 0.51 [IC 95% 0.34-0.77] ; p=0.0012), spécialement chez les patients porteurs de mutations BRCA (HR 0.21 [0.08-0.55] ; p=0.0015).

Dans la phase de combinaison, les événements indésirables qui étaient rapportés à une fréquence d’au moins 10% supérieure sous olaparib + chimiothérapie que sous chimiothérapie seule étaient alopécie (…), nausée (…), neutropénie (…), diarrhée (…), maux de tête (…), neuropathie périphérique (…) et dyspesie ; la plupart d’entre eux étaient d’intensité faible à modérée. Les événements indésirables de grade 3 ou plus notés pendant la phase de combinaison étaient neutropénie (…) et anémie (…). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 12 (15%) des 81 patients du groupe olaparib + chimiothérapie  et 16 des 75 (21%) patients du groupe chimiothérapie seule.

Olaparib + paclitaxel ou carboplatine, suivis d’une monothérapie de maintien, ont amélioré de manière significative la survie sans progression de la maladie versus paclitaxel + carboplatine seuls, le meilleur bénéfice étant observé chez les patients porteurs de mutations BRCA, avec un profil de tolérance aux produits gérable. Prof Amit M Oza  FRCP et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 4 décembre 2014

Financement : AstraZeneca

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ      

Combinaison de cediranib et d’olaparib versus olaparib seul chez des femmes atteintes de cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine : étude de phase 2 randomisée

Ovaire. Epanchement péritonéal. Métastase tumorale dans l'ovaire. Coloration PAS. x 100
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/cancers-de-l-ovaire-predire-l-agressivite-tumorale-et-la-reponse-au-traitement

L’olaparib est un inhibiteur poly (ADP-ribose) de polymerase et le cediranib est un agent anti-angiogénique dont l’activité est dirigée contre les récepteurs VEGF (VEGFR) 1, VEGFR2, et VEGFR3. Tous deux possèdent une activité antitumorale chez des femmes atteintes de cancer de l’ovaire récidivant, et la combinaison de ces deux médicaments s’est montrée active avec un niveau de toxicité sous contrôle dans un essai de phase 1. Nous avons étudié si cette combinaison pouvait améliorer la survie sans progression de la maladie (PFS) en comparaison de l’olaparib administré en monothérapie chez des femmes atteintes de cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine.

Dans notre étude de phase 2, randomisée, ouverte, nous avons recruté des femmes (âge ≥ 18 ans) atteintes d’un cancer de haut grade séreux, de l’endomètre, de l’ovaire, des trompes de fallope, ou cancer péritonéal primaire, ou encore atteintes de mutations BRCA1/2 de la lignée germinale à partir de neuf centres médicaux universitaires situés aux États – Unis d’Amérique. Nous avons réparti les participants (1:1) de manière aléatoire selon la méthode par « blocs de permutation », les avons stratifiés en fonction de leur statut de lignée germinale BRCA et leur statut de thérapie anti-angiogénique préalable, pour recevoir [des capsules d’olaparib 400 mg deux fois par jour] ou [la combinaison à la dose recommandée pour une phase 2 de 30 mg/jour de cediranib et de capsules d’olaparib 200 mg deux fois par jour]. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression analysée sur population en intention de traiter. L’étude de phase 2 ne recrute plus de patients à présent. Une analyse intermédiaire a été effectuée en novembre 2013, lorsque 50% des évènements attendus étaient effectivement survenus, et les résultats d’efficacité ont été rendus ouverts. L’analyse primaire a été effectuée le 31 mars 2014, après survenue de 47 évènements (correspondant à 66% du nombre total d’évènements attendus). (…).

Entre le 26 octobre 2011, et le 3 juin 2014, nous avons assigné de manière aléatoire 46 femmes au traitement olaparib seul, et 44 femmes à la combinaison de traitement olaparib et cediranib. La PFS médiane était de 17.7 mois (intervalle de Confiance [IC] 95% 14.7-non atteint) pour ce qui est des femmes sous cediranib + olaparib, en comparaison de la PFS médiane de 9.0 mois (IC 95% 5.7 – 16.5) des femmes sous olaparib en monothérapie (hazard ratio 0.42, IC 95% 0.23-0.76 ; p=0.005). Les évènements indésirables de grade 3 et de grade 4 étaient plus fréquents dans groupe [combinaison de traitement] que dans le groupe [monothérapie], et incluaient fatigue (12 patientes du groupe cediranib + olaparib versus cinq patients du groupe olaparib en monothérapie), diarrhée (dix versus aucune), et hypertension (18 versus aucune).

Le traitement cediranib + olaparib semble améliorer la PFS chez des femmes atteintes d’un cancer séreux ou de l’endomètre ou de l’ovaire, suggérant donc la poursuite d’études de phase 3. Le profil des effets secondaires observés suggère que ces investigations intègrent des données d’évaluation de qualité de vie rapportées par les patientes ; afin de mieux appréhender les effets d’un régime de traitement per os administré en continu avec une chimiothérapie administrée par intermittence. Dr Joyce F Liu MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 septembre 2014

Financement : American Recovery and Reinvestment Act grant from the National Institutes of Health (NIH) (3 U01 CA062490-16S2); Intramural Program of the Center for Cancer Research; and the Division of Cancer Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute, NIH.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ