#thelancetoncology #carcinomehépatocellulaire #tivantinib #sorafenib Tivantinib pour le traitement de deuxième intention pour le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé à niveau élevé d’expression de MET (METIV-HCC) : analyse finale d’une étude de phase 3 randomisée, contrôlée par placebo

Carcinome hépatocellulaire métastasé
Source: https://www.flickr.com/

Le tivantinib (ARQ 197), un inhibiteur oral sélectif de MET, a amélioré la survie globale et la survie sans progression de la maladie dans une étude randomisée contre placebo de phase 2 chez des patients à niveau élevé d’expression de MET (MET-high) précédemment traités avec du sorafenib. Le but de cette étude de phase 3 était de confirmer les résultats obtenus lors de l’essai de phase 2.

Nous avons effectué une étude de phase 3 randomisée en double – aveugle et contrôlée par placebo dans 90 centres situés en Australie, aux Etats-Unis, Europe, et Nouvelle Zélande. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, et étaient atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable histologiquement confirmé présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, une expression de MET élevée (MET-high ; niveau d’intensité de coloration ≥ 2 chez ≥ 50% des cellules tumorales), une cirrhose (Child-Pugh A), et une progression de la maladie confirmée par radiographie après thérapie comprenant du sorafenib. 

Nous avons réparti les patients par tirage au sort (2:1) par blocs de 3, à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur pour recevoir le tivantinib per os (120 mg deux fois par jour) ou le placebo (deux fois par jour) ; les patients étaient stratifiés selon l’invasion vasculaire, la propagation extra-hépatique, et les concentrations en α-fétoprotéine (≤ 200 ng/mL ou > 200 ng/mL). Le critère principal était la survie globale dans la population en intention de traiter. Les analyses d’efficacité ont été effectuées par intention de traiter et les analyses d’innocuité ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu le médicament à l’étude, quelle qu’en soit la dose. (…).

Entre le 27 décembre 2012 et le 10 décembre 2015, 340 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le tivantinib (n=226) ou le placebo (n=114). Après une période médiane de suivi de 18.1 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 14.1-23.1), la médiane de survie globale était de 8.4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 6.8-10.0) dans le groupe tivantinib et de 9.1 mois (7.3-10.4) dans le groupe placebo (rapport des risques 0.97 ; IC 95% 0.75-1.25 ; p=0.81). 

Les événements indésirables de grade 3 ou plus apparus pendant le traitement sont survenus chez 125 (56%) des 225 patients du groupe tivantinib et chez 63 (55%) des 114 patients du groupe placebo; les plus communément relevés étant ascites (16 [7%] patients), anémie (11 [5%] patients), douleur abdominale (neuf [4%] patients), et neutropénie (neuf [4%] patients) dans le groupe tivantinib. 50 (22%) des 226 patients du groupe tivantinib et 18 (16%) des 114 patients du groupe placebo sont décédés dans les 30 jours suivant l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude ; la détérioration de l'état général (huit [4%] patients) et la défaillance hépatique (quatre [2%] patients) étaient les causes les plus communes de décès dans le groupe tivantinib. Trois (1%) des 225 patients du groupe tivantinib sont décédés d’un événement indésirable grave lié au traitement (une septicémie, une anémie accompagnée d’une défaillance rénale aigue, et un syndrome coronarien aigu).

Le tivantinib n’a pas amélioré la survie globale en comparaison du placebo chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé à niveau élevé d’expression de MET; ayant précédemment été traités au sorafenib. Bien que cet essai METIV-HCC se soit révélé négatif, cette étude montre la faisabilité d’études quantitatives de biomarqueurs chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé. D'autres études randomisées seront nécessaires pour définir si l’inhibition de MET pourrait être un traitement potentiel pour certains échantillons de patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé. Lorenza Rimassa, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2018

Financement : ArQule Inc et Daiichi Sankyo (Groupe Daiichi Sankyo).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Tivantinib comme traitement de deuxième intention du carcinome hépatocellulaire avancé: etude de phase 2 randomisée et contrôlée par placebo

Exemple de résection - sélection en attente de transplantation hépatique. A. Tomodensitométrie  montrant un carcinome hépatocellulaire (CHC) chez un patient de 55 ans avec syndrome dysmétabolique et stéatohépatite non-alcoolique. B. Résection par laparoscopie (segmentectomie 3). C. Aspect macroscopique de l'examen anatomo-pathologique révélant un CHC de grade 2 d'Edmonson avec envahissement vasculaire sur cirrhose. D. Transplantation hépatique d'attente à partir d'un donneur cadavérique réalisée 4 mois plus tard. E. Vibert and T. Ishizawa, in Journal de Chirurgie Viscérale, available online 13 June 2012, in press
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878786X12000964

Le tivantinib (ARQ 197), un inhibiteur oral sélectif du proto-oncogène MET, a fait montre d’une activité anti tumorale prometteuse dans des cas de carcinome hépatocellulaire, en monothérapie et en combinaison avec le sorafenib. Notre but était d’étudier l’efficacité et la sécurité du tivantinib comme traitement de deuxième intention du carcinome hépatocellulaire avancé.

Dans cette étude multicentrique en double – aveugle de phase 2, randomisée et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé et de cirrhose Child-Pugh de Type A, chez qui la maladie avant progressé, ou qui n’étaient pas en mesure de supporter un traitement de première intention systémique. Nous avons répartis de manière aléatoire des patients (proportion 2:1) pour recevoir le tivantinib (360 mg 2 fois par jour) ou le placebo jusqu’à progression de la maladie. La dose de tivantinib a été ramenée à 240 mg 2 fois par jour du fait de la grande fréquence observée de neutropénies de grade 3 dues au traitement. La randomisation a été effectuée de façon centralisée par un système vocal interactif, et stratifiée en fonction du statut de performance et d’invasion vasculaire (critères de mesure de l’Eastern Cooperative Oncology Group). Le paramètre principal mesuré était le temps écoulé jusqu’à progression, selon les examens radiologiques effectués par un organisme indépendant, sur la population en intention de traiter. Nous avons étudiés des échantillons de tumeurs pour ce qui est de l’expression de MET à l’aide de techniques d’immunohistochimie (une expression de MET était considérée comme élevée si elle était ≥ 2+ dans ≥ 50% des cellules tumorales). (…).

71 patients ont été désignés de manière aléatoire pour recevoir du tivantinib (38 à raison de 360 mg 2 fois par jour et 33 à raison de 240 mg 2 fois par jour) ; 36 patients étant désignés de manière aléatoire pour recevoir le placebo. Au moment de l’analyse, 46 (65%) patients du groupe tivantinib et 26 (76%) patients du groupe placebo étaient dans un était de progression de leur pathologie. Le temps écoulé avant progression était plus long chez les patients recevant le tivantinib (1,6 mois [Intervalle de Confiance – IC – 95% 1,4 – 2,8]) que chez ceux recevant le placebo (1,4 mois [1,4-1,5] ; hazard ratio [HR] 0,64, IC 90% 0,43-0,94 ; p=0,04). Pour ce qui est des patients porteurs de tumeurs à expression de MET élevée, le temps médian jusqu’à progression était plus long chez les patients recevant le tivantinib que chez ceux recevant le placebo (2,7 mois [IC 95% 1,4-8,5] pour 22 patients à expression de MET élevée sous tivantinib versus 1,4 mois [1,4-1,6] pour 15 patients à expression de MET élevée sous placebo ; HR 0,43 ; IC 95% 0,19 – 0,97 ; p=0,03). Les évènements indésirables graves les plus communs de grade 3 ou plus dans le groupe tivantinib étaient neutropénie (10 patients [14%] versus 0 dans le groupe placebo) et anémie (huit [11%] versus 0 dans le groupe placebo]). Huit patients (21%) du groupe tivantinib 360 mg ont présenté des neutropénies de grade 3 ou plus, en comparaison avec les deux (6%) patients du groupe tivantinib 240 mg. Quatre morts reliées au tivantinib sont survenues du fait de l’occurrence d’une neutropénie sévère. 24 (34%) patients du groupe tivantinib et 14 (39%) patients du groupe placebo ont présenté des évènements indésirables sévères.

Le tivantinib pourrait représenter une option de traitement de deuxième ligne chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire et cirrhose du foie bien compensée, particulièrement chez des patients atteints de tumeurs à MET élevé. La confirmation à l’aide d’études de phase 3 serait nécessaire, avec pour dose initiale 240 mg 2 fois par jour de tivantinib. Armando Santoro MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 20 November 2012, in press

Financement: ArQule, Daiichi Sankyo

Source: The Lancet Oncology / Traduction et adaptation: NZ