#thelancetdiabetesandendocrinology #diabète #fibrosekystique #repaglinide #insuline Repaglinide versus insuline chez les patients atteints de fibrose kystique, nouvellement diagnostiqués d’un diabète : étude multicentrique, ouverte, randomisée

Organes affectés par la fibrose kystique
Sinus
Poumons: mucus épais et collant, infections bactériennes, et voies respiratoires au diamètre hors-tout augmenté et à la lumière diminuée
Peau: glandes sudoripares produisant une sueur à forte teneur en sel
Foie: canaux hépatiques bouchés
Pancréas: canaux pancréatiques bouchés
Intestin: mauvaise aborption des nutrientts
Organes de la reproduction: complications (chez l'homme et chez la femme)
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Comme la survie des patients atteints de fibrose kystique s’est améliorée au cours des dernières décennies, la survenue de complications s’est accrue. La complication la plus fréquente, associée à la fibrose kystique, reste le diabète. Le traitement recommandé est l’insuline par injection, mais certains patients sont traités à l’aide d’antidiabétique par voie orale pour alléger le fardeau du traitement. Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité des médicaments antidabétiques par voie orale.

Nous avons réalisé un essai multicentrique, ouvert, comparatif, randomisé dans 49 centres situés en Autriche, France, Allemagne, et Italie. Les patients éligibles étaient atteints de fibrose kystique, étaient âgés de 10 ans et plus, et présentaient un diabète nouvellement diagnostiqué. Nous avons fait usage d’un calendrier de randomisation dérivé d’une table de randomisation aléatoire Geigy pour répartir les patients (1:1) pour recevoir l’insuline ou la repaglinide, stratifiés par sexe et par âge (10-15 ans ou > 15 ans). Le critère principal d’évaluation était le contrôle de la glycémie, représenté par le changement moyen de al concentration en HbA_1c à partir de la ligne de base après 24 mois de traitement. Les différences intergroupes étaient mesurées à l’aide de modèles linéaires. Les analyses principales d’efficacité et d’innocuité étaient effectuées sur la population en intention de traiter modifiée (incluant les patients ayant interrompu leur traitement du fait d’un manque d’efficacité). (…).

Sur les 75 patients recrutés, 34 patients ont rejoint le groupe repaglinide et 41 le groupe insuline, dont 30 et 37, respectivement, ont été inclus dans les analyses. À 24 mois, le contrôle de la glycémie était similaire dans les groupe repaglinide et insuline (changements moyens de la concentration en HbA_1c à partir de la ligne de base 0.2% [Erreur Standard ES 0.7%], 1.7 mmol/mol [8.1 mmol/mol] avec repaglinide versus -0.2% [1.3%], -2.7 mmol/mol, [14.5 mmol/mol] avec insuline, différence moyenne intergroupe -0.4%, [Intervalle de Confiance IC 95% de -1.1 à 0.2 [-4.4 mmol/mol, de -11.5 à 2.7], p=0.15). Les événements indésirables les plus fréquents étaient les événements pulmonaires (43 [40%] sur 107 dans le groupe repaglinide et 60 [45%] sur 133 dans le groupe insuline), et les événements indésirables graves les plus fréquents étaient des événements indésirables pulmonaires conduisant à une hospitalisation (cinq [50%] sur dix et sept [54%] sur 13, respectivement).

La repaglinide est aussi efficace que l’insuline pour le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète lié à leur fibrose kystique. Prof Manfred Ballmann, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 30 novembre 2017

Financement : Mukoviszidose eV, Vaincre la Mucoviscidose, Association ABCF, et Novo Nordisk.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #fibrosekystique #mucoviscidose #CFTR #ivacaftor Efficacité et sécurité de l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation Arg117His-CFTR : essai randomisé contrôlé

Localisation de la CFTR* (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) dans un épithélium respiratoire normal (N) et mucoviscidosique avec mutation (F508) à l'état homozygote (DF508/508)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/mucoviscidose

L’ivacaftor a déjà été étudié chez des patients atteints de fibrose kystique (mucoviscidose) porteurs de la mutation Gly551Asp-CFTR ou autres mutations « portail »* (gating mutation dans le texte). Nous avons étudié ivacaftor chez des patients porteurs d’ARG117His-CFTR, une mutation associée à une fonction cellulaire résiduelle.

Nous avons effectué cet essai clinique d’une durée de 24 semaines, randomisé en double-aveugle, pour la réalisation duquel ont été recruté 69 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, porteurs d’ARG117His-CFTR et présentant un volume expiratoire forcé en une seconde (exprimé en pourcentage prévu : FEV₁ prévu) d’au moins 40. Les patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le placebo ou l’ivacaftor toutes les 12 heures pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée par âge (6-11, 12-17, et ≥18 ans) et FEV₁ prévu (<70, de ≥70 à ≤ 90, et >90). Le critère principal était le changement absolu à partir de la ligne des valeurs de FEV₁ jusqu’à la semaine 24. Les critères secondaires d’évaluation de l’essai incluaient les paramètres de sécurité et les changements de teneur en chlore dans la sueur, ainsi que les symptômes respiratoires mesurés par le questionnaire révisé de la fibrose kystique [CFQ-R]. Une extension d’étude, effectuée en ouvert, a recruté 65 des patients après washout ; après 12 semaines, nous avons effectué une analyse intermédiaire.

Après 24 semaines, la différence en termes de changement absolu moyen de FEV₁ entre ivacaftor (n=34) et placebo (n=35) était de 2.1 points de pourcentage (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -1.13 à 5.35 ; p=0.20). Le traitement avec ivacaftor a eu pour résultat des différences significatives de teneur en chlore de la sueur (-24.0 mmol/L, IC 95% de -28.01 à -19.93 ; p<0.0001) et en termes de scores au questionnaire sur les symptômes respiratoires CFQ-R (8.4, de 2.17 à 14.61 ; p=0.009). Dans les groupes d’analyse précisés à l’avance, le FEV₁ prévu était significativement amélioré sous ivacaftor chez les patients âgés de 18 ans et plus (différence entre traitement versus placebo : 5.0 points de pourcentage, IC 95% de 1.15 à 8.78 ; p=0.01), mais pas chez les patients âgés de 6 à 11 ans (-6.3 points de pourcentage, de -11.96 à -0.71 ; p=0.03).

Dans l’extension d’étude, à la fois les différences en FEV₁ prévu avant – après traitement intergroupe placebo-ivacaftor et intragroupe ivacaftor-ivacaftor intergroupe ont montré une amélioration du FEV₁ prévu (changement absolu à partir de la ligne de base après le washout à la semaine 12 : placebo-ivacaftor, 5.0 points de pourcentage [p=0.0005] ; ivacaftor-ivacaftor, 6.0 points de pourcentage [p=0.0006]). Nous n’avons identifié aucun problème de sécurité (événements indésirables). (…).

Bien que cette étude n’ait pas montré d’amélioration significative en termes de FEV₁ prévu, l’ivacaftor a significativement amélioré la teneur en chlore de la sueur et le score respiratoire CFQ-R, ainsi que la fonction pulmonaire chez les patients adultes porteurs de la mutation Arg11His-CFTR, indiquant qu’ivacaftor pourrait bénéficier aux patients porteurs de la mutation Arg11His-CFTR qui présentent une maladie installée. Prof Dr Richard B Moss, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 9 mai 2015

*La protéine CFTR - protéine membranaire responsable du flux d'ions chlorure - atteint la membrane cellulaire, mais le canal ne s’ouvre pas de manière appropriée et le transport du chlore ne peut se faire normalement

Financement : Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Ataluren pour le traitement d’une fibrose kystique à mutation non-sens : essai de phase 3 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo

Localisation de la CTFR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) dans un epithelium respiratoire normal (N, image de gauche) et mucoviscidosique avec mutation (F508) à l'état homozygote (DF 508/508, image de droite).
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/mucoviscidose

Ataluren a été développé pour restaurer la production de protéine fonctionnelle dans les cas de maladies génétiques causées par des mutations non-sens, cause de fibrose kystique* chez 10% des patients. Cet essai a été conçu pour l’étude de l’efficacité et de la sécurité d’administration d’ataluren chez des patients atteints de fibrose kystique* à mutation non-sens.

Pour cet essai de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, des patients ont été recrutés dans 36 centres hospitaliers situés dans 11 pays d’Amérique du Nord et d’Europe. Les patients éligibles, atteints de fibrose kystique* à mutation non-sens (d’âge ≥ 6 ans ; avec différence de potentiel anormale au niveau nasal, taux de chlorure de sodium > 40 mmol/L, volume expiratoire maximum en une seconde [VEMS] ≥ 40% et ≤ 90%) ont été répartis de manière aléatoire par système vocal interactif pour recevoir ataluren per os (10 mg/kg le matin, 10 mg/kg à midi, et 20 mg /kg le soir) ou le placebo correspondant pendant 48 semaines. La randomisation a été réalisée par blocs de quatre et stratifiée selon l' âge, l’utilisation chronique d’antibiotique et le résultat prévisionnel de VEMS exprimé en %. Le critère principal évalué était le changement relatif en VEMS mesuré de la ligne de base (t=0 semaine) observé à la semaine 48 (t=48 semaines) par spiromètre, analysé chez tous les patients. (…).

Entre le 8 septembre 2009 et le 30 novembre 2010, 238 patients ont été répartis de manière aléatoire, dont 116 montraient des valeurs de spiromètre éligibles à la ligne de base dans chaque groupe de traitement. Les changements relatifs à partir de la ligne de base en VEMS prévisionnelle exprimée en % n’ont pas montré de différence entre le groupe ataluren et le groupe placebo à la semaine 48 (-2.5% versus -5.5% ; différence : 3.0% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.8 à 6.3] ; p=0.12). Le nombre d’exacerbations pulmonaires n’a pas différé entre les différents groupes de traitement (risque relatif  0.77 [IC 95% 0.57-1.05] ; p=0.0992).

Cependant, l’analyse post-hoc des sous-groupes de patients ne prenant pas la tobramycine par inhalation ont montré une différence de 5.7% (IC 95% 1.5-10.1) de changement à par rapport à la ligne de base en VEMS prévisionnelle exprimée en % entre les groupes ataluren et placebo à la semaine 48 (-0.7% [de -4.0 à 2.1] versus -6.4% [de -9.8 à -3.7] ; valeur nominale de p=0.0082), et moins d’exacerbations pulmonaires dans le groupe ataluren (1.42 événements [de 0.9 à 1.9] versus 2.18 événements [1.6 – 2.7] ; risque relatif 0.60 [0.42 – 0.86] ; valeur nominale de p=0.0061). Les profils de sécurité se sont montrés généralement similaires dans les groupes ataluren et placebo, sauf pour ce qui de l’occurrence de taux élevés de concentration en créatinine (c’est-à-dire insuffisance rénale aigue) survenant chez 15 (15%) des 118 patients du groupe ataluren en comparaison de un (<1%) des 120 patients du groupe placebo. Aucun événement indésirable pouvant entraîner la mort ou de décès n’ont été rapportés, ni dans le groupe ataluren, ni dans le groupe placebo.

Bien qu’ataluren n’ait pas amélioré la fonction pulmonaire comme telle dans la population des patients atteints de fibrose kystique* recevant ce traitement, celui-ci pourrait être bénéficiaire aux patients ne prenant pas la tobramycine par inhalation.  Eitan Kerem MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2014

*nom donné à la mucoviscidose lorsqu'elle fut décrite pour la première fois (1936)

Financement : PTC Therapeutics, Cystic Fibrosis Foundation, US Food and Drug Administration’s Office of Orphan Products Development, and the National Institute of Health.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ