#thelancetoncology #cancer #HLA-A-A*03 #pointdecontrôleimmunitaire HLA-A*03 et réponse au blocage des points de contrôle immunitaire dans le cancer : une étude de biomarqueurs épidémiologiques

Micrographie d'un carcinome rénal, à droite de l'image; le rein non tumoral est à gauche de l'image.
Source iconographique et légendaire: https://www.wikiwand.com/fr/Cancer_du_rein

 

Les biomarqueurs prédictifs pourraient permettre une utilisation plus précise des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) dans le traitement des cancers avancés. Étant donné le rôle central des molécules HLA dans l'immunité, la variation au niveau des loci HLA pourrait affecter différemment la réponse aux ICI. Le but de cette étude épidémiologique était de déterminer l'effet de HLA-A*03 en tant que biomarqueur pour prédire la réponse à l'immunothérapie.

Dans cette étude épidémiologique, nous avons étudié les résultats cliniques (survie globale, survie sans progression et taux de réponse objective) après traitement pour un cancer avancé dans huit cohortes de patients : trois cohortes observationnelles de patients atteints de divers types de tumeurs avancées (le Memorial Sloan Kettering La cohorte Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets [MSK-IMPACT], la cohorte Profile du Dana-Farber Cancer Institute [DFCI] et The Cancer Genome Atlas) et cinq essais cliniques sur des patients atteints d'un cancer avancé de la vessie (JAVELIN Solid Tumour) ou carcinome des cellules rénales (CheckMate-009, CheckMate-010, CheckMate-025 et JAVELIN Renal 101). Au total, ces cohortes comprenaient 3 335 patients traités par divers agents ICI (anti-PD-1, anti-PD-L1 et inhibiteurs anti-CTLA-4) et 10 917 patients traités par des approches thérapeutiques non ICI contre le cancer. Nous avons initialement modélisé l'association de la variation des acides aminés composant les macromolécules HLA avec la survie globale dans la cohorte de découverte MSK-IMPACT, suivie d'une analyse détaillée de l'association entre HLA-A*03 et les résultats cliniques dans MSK-IMPACT, avec réplication dans les cohortes supplémentaires (deux autres cohortes observationnelles et cinq essais cliniques).

HLA-A*03 était associé de manière additive à une survie globale réduite après traitement ICI dans la cohorte MSK-IMPACT (HR 1,48 par allèle HLA-A*03 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1,20-1,82], p =0,00022), la cohorte de validation DFCI Profile (HR 1,22 par allèle HLA-A*03, 1,05-1,42 ; p=0,0097) et dans l'essai clinique JAVELIN Solid Tumor pour le cancer de la vessie (HR 1,36 par allèle HLA-A*03, 1,01-1,85 ; p=0,047). L'effet HLA-A*03 a été observé pour les agents ICI et les types de tumeurs, mais pas chez les patients traités par des thérapies alternatives. Les patients atteints de HLA-A*03 avaient une survie sans progression plus courte dans la population de patients regroupée des trois essais cliniques CheckMate de nivolumab pour le carcinome rénal (HR 1,31, 1,01-1,71 ; p=0,044), mais pas chez ceux recevant des thérapies de contrôle (évérolimus). Des réponses objectives n'ont été observées chez aucun des huit porteurs de HLA-A*03 à l’état homozygote du groupe ICI (contre 59 [26,6 %] des 222 non porteurs de HLA-A*03 et 13 (17,1 %) des 76 de HLA- A*03 hétérozygotes). HLA-A*03 était associé à une survie sans progression plus courte chez les patients recevant ICI dans l'essai clinique randomisé JAVELIN Renal 101 pour le carcinome rénal (avelumab plus axitinib ; HR 1,59 par allèle HLA-A*03, 1,16– 2,16 ; p=0,0036), mais pas chez ceux recevant un traitement témoin (sunitinib). Des réponses objectives ont été enregistrées chez un (12,5 %) des huit homozygotes HLA-A*03 du groupe ICI (contre 162 [63,8 %] des 254 non porteurs HLA-A*03 et 40 [55,6 %] de 72 hétérozygotes HLA-A*03). HLA-A*03 a été associé à une altération des résultats dans la méta-analyse des 3 335 patients traités par ICI avec une signification à l'échelle du génome (p=2,01 × 10⁻⁸) sans preuve d'hétérogénéité des effets (I2 0 %, 95 % IC 0–0·76)

HLA-A*03 est un biomarqueur prédictif d'une mauvaise réponse à l'ICI. Une évaluation plus poussée de HLA-A*03 est justifiée dans des essais randomisés. Le portage HLA-A*03 pourrait être pris en compte dans les décisions d'initier une ICI chez les patients atteints de cancer. Vivek Naranbhai, DPhil, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2021 

Financement : National Institutes of Health, Merck KGaA et Pfizer

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #cancer #pointdecontrôleimmunitaire Caractéristiques de la réponse, de la résistance et de la toxicité au blocage des points de contrôle immunitaire

Evolution de notre compréhension des interactions cellulaires contribuant à l'immunité tumorale

La description de base de l'immunité antitumorale englobe la présentation de l'antigène tumoral aux cellules T via les cellules présentatrices d'antigène (APC) ou les cellules tumorales, suivie de l'activation des cellules T contre les cellules tumorales, qui implique un certain nombre de molécules co-stimulatrices et inhibitrices, notamment CD28, CTLA- 4 et PD-1. Au fil des ans, notre compréhension de l'immunité anti-tumorale a énormément évolué, grâce à l'identification de plusieurs autres molécules régulatrices sur ces types de cellules immunitaires et d'autres. APC, cellules présentatrices d'antigènes; MDSC, cellules suppressives dérivées des myéloïdes ; Treg, cellules T régulatrices; cellules NK, cellules tueuses naturelles; CMH, complexe majeur d'histocompatibilité ; TCR, récepteur des cellules T; CTLA4, protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques; PD-1, protéine de mort cellulaire programmée 1; PD-L1,2, protéine de mort-ligand programmé 1,2 ; ICOS, co-stimulateur de cellules T inductibles ; ICOSL, ligand ICOS; GITR, facteur de nécrose tumorale induit par les glucocorticoïdes ; GITRL, ligand GITR; LAG-3, gène d'activation lymphocytaire 3; BTLA, atténuateur de lymphocytes B et T ; HVEM, médiateur d'entrée du virus de l'herpès ; VISTA, suppresseur d'Ig à domaine V de l'activation des lymphocytes T ; VISTAL, Ligand VISTA; TIM3, domaine d'immunoglobuline de cellule T et domaine de mucine 3; CEACAM-1, molécule d'adhésion cellulaire liée à l'antigène carcinoembryonnaire 1; TGIT, Ig des cellules T et domaine ITIM.

 

Des progrès sans précédent ont été réalisés dans le traitement du cancer grâce à l'utilisation du blocage des points de contrôle immunitaire (ICB). Cependant, les réponses sont limitées à un sous-ensemble de patients, et les événements indésirables liés au système immunitaire (EIIR) peuvent être problématiques, nécessitant l'arrêt du traitement. Des informations itératives sur les facteurs intrinsèques et extrinsèques à l'hôte qui ont un impact sur la réponse et la toxicité de l'ICB sont indispensables. Notre compréhension de l'impact des facteurs intrinsèques à l'hôte (tels que le génome de l'hôte, l'épigénome et l'immunité) a considérablement évolué au cours de la dernière décennie, avec une meilleure compréhension de ces facteurs et de la co-évolution tumorale et immunitaire. De plus, nous commençons à comprendre l'impact des expositions aiguës et cumulatives - à la fois internes et externes à l'hôte (c'est-à-dire l'exposome) - sur la physiologie de l'hôte et la réponse au traitement. Ensemble, ils représentent les caractéristiques actuelles de la réponse, de la résistance. Golnaz Morad, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #tumeur #mélanome #UVB #réponseimmunitaire L’Hétérogénéité Tumorale Induite par les UVB Diminue la Réponse Immunitaire dans le Mélanome

Dissociation d’une lignée cellulaire hétérogène de mélanome en clones dérivés d’une cellule unique

En conclure les relations phylogénétiques entre les clones cellulaires

Inoculation de clones cellulaires mélangés génère des tumeurs présentant des états définis d’hétérogénéité

Mouse model = Modèle de souris

Intra Tumor Heteogeneity = Hétérogénéité Intra-Tumorale

Immune response = Réponse immunitaire

Patient data = Données provenant de patients

Patients survival & immune checkpoint response = Survie des patients & réponse au ciblage du point de contrôle immunitaire

Bien que la charge clonale néo-antigénique soit associée à une réponse améliorée à la thérapie immunitaire, la base fonctionnelle en demeure obscure. Ici, nous étudions cette question sur un nouveau modèle de mélanome de souris qui nous permet d’explorer les effets de l’hétérogénéité intra-tumorale (ITH) sur l’agressivité tumorale et l’immunité indépendante de la charge mutationnelle tumorale. 

L’induction de mutations par les UVB occasionne des tumeurs extrêmement agressives accompagné d’une activité anti-tumorale diminuée. Cependant, les tumeurs avec pour origine une cellule unique présentant une ITH réduite sont rapidement rejetées. Ce rejet est accompagné d’une augmentation de la réactivité des cellules T et un microenvironnement aux effets suppresseurs diminués. À l’aide d’analyses phylogénétiques et d’expériences utilisant un ensemble de clones dérivant d’une cellule unique, nous disséquons deux caractéristiques d’ITH : le nombre de clones formant la tumeur et leur diversité clonale. Notre analyse des données tumorales de patients atteints de mélanome représente une synthèse de nos résultats en termes de survie globale et de réponse aux thérapies ciblant le point de contrôle immunitaire. 

Ces résultats soulignent l’importance et le besoin de quantification de l’ITH chez les patients pour en déterminer la réponse à la technique de blocage du point de contrôle immunitaire. Yochai Wolf, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#trendsincellbiology #cancer #pointdecontrôleimmunitaire Mécanismes Régulateurs de l’Expression des Récepteurs du Point de Contrôle Immunitaire

Aperçu des Récepteurs et des Voies de Signalisation Sous-Jacentes menant à l’Expression du Récepteur du Point de Contrôle Immunitaire.

Dans les cellules T, l’expression de IR peut être induite par la stimulation de plusieurs récepteurs, elle implique plusieurs voies de signalisation différentes. Dans l’illustration, les kinases sont colorées en bleu et les facteurs de transcription sont colorés en jaune. La PLC-Ƴ (phospholipase C Ƴ), le DAG (diacylglycérol), et la CaN (calcineurine), colorés en vert, ne sont ni des kinases ni des facteurs de transcription. Le réticulum endoplasmique (ER) est représenté en violet. Les IRs sont soumis à régulation par voie de signalisation sont indiqués dans des boîtes vertes en bas de chaque voie correspondantes. 

Les cellules T répondant aux antigènes tumoraux ou viraux persistants perdent progressivement leur propriétés fonctionnelles, caractéristique de l’épuisement immunitaire. Cet état est également caractérisé par l’expression de multiples récepteurs du point de contrôle immunitaire (IRs) à la surface des cellules. L’immunothérapie du cancer par le ciblage du point de contrôle immunitaire montre des résultats impressionnants sur le plan clinique, mais ce traitement requière d’importantes améliorations du fait que seul un nombre limité de patients peut en bénéficier. Le ciblage des mécanismes de contrôle de l’expression du point de contrôle immunitaire pourrait représenter un pas vers ce but. L’accumulation de données indiquent que cette stratégie peut limiter l’expression du point de contrôle immunitaire, inhibant plusieurs points de contrôle à la fois dans certains cas. Cette revue de littérature discute plusieurs mécanismes par lesquels les IRs sont soumis à activation ou à régulation, et des façons dont ces mécanismes pourraient être exploités dans le développement de futures immunothérapies plus efficaces.  Nicolas Curdy, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 1^er août 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #TNF #immunothérapie #cytotoxicité Augmentation de l’Impact de l’Immunothérapie par la Baisse du Seuil de Cytotoxicité du TNF

Baseline = Ligne de Base
Sensitized = Sensibilisé
Therapeutic outlook = Perspective thérapeutique
No cell death = Pas de mort cellulaire
Cell death = Mort cellulaire

De nouvelles options sont nécessaires pour renforcer le bénéfice apporté par le blocage du point de contrôle immunitaire (ICB). Alors que la voie de signalisation de l’interféron (IFN)Ƴ présente une résistance aux facteurs ICB et des opportunités sur le plan thérapeutique, cela n’a pas été l'objet d'investigation systématique, pour ce qui est des voies de signalisation IFNƳ-indépendantes. Un criblage CRISPR/Cas9 effectué à l’échelle du génome entier dans le but de sensibiliser les cellules récepteur IFNƳ-déficientes à l’élimination des cellules T CD8 a conduit avec succès à la cartographie de plusieurs voies de signalisation du facteur de nécrose tumorale (TNF). Cliniquement, nous montrons que l’activité antitumorale du TNF est limitée seulement à la ligne de base chez les ICB non-répondants, en corrélation avec ses faibles taux. Tirant profit du criblage génétique, nous démontrons que la neutralisation de TRAF2 baisse le seuil de cytotoxicité dans les tumeurs par la redirection la signalisation TNF, avec pour effet de favoriser l’apoptose RIPKI-dépendante. La perte de TRAF2 a fortement amplifié le potentiel thérapeutique de l’inhibition pharmacologique de son partenaire d’interaction, cIAP, un autre facteur protéique identifié par criblage, coopérant ce faisant avec ICB. Nos résultats suggèrent que l’abaissement sélectif du seuil de cytotoxicité du TNF augmente la susceptibilité des tumeurs à l’immunothérapie. David W. Vredevoogd, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 11 juillet 2019

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#Cell #Cancer #CellulesT #CellulesNK #anticorpsmonoclonal L’anticorps monoclonal Anti-NKG2A est un Inhibiteur de Point de Contrôle qui Favorise l’immunité Anti-tumorale par Activation des Cellules T et les Cellules NK

Blocage d'un point de contrôle et potentialisation de l'activation des cellules NK
Blocage combiné d'un point de contrôle non redondant pour l'activation des cellules NK et des cellules T

Les inhibiteurs de point de contrôle ont révolutionné les traitements contre le cancer. Cependant, seule une minorité de patients répond à ces immunothérapies. Ici, nous faisons état du fait que le blocage inhibiteur du récepteur NKG2A augmente l’immunité tumorale en favorisant les fonctions effectrices des cellules Natural Killer (NK) et CD8⁺ chez la souris et chez l’homme. Le monalizumab, un anticorps anti-NKG2A humanisé, provoque l’augmentation de l’activité des cellules NK contre des cellules tumorales variées et a restauré la fonctionnalité des cellules T CD8⁺ en combinaison avec le blocage de l’axe PD-x. Le monalizumab a aussi stimulé l’activité des cellules NK contre les cellules cibles enrobées d’anticorps. Des résultats intermédiaires d’un essai de phase II monalizumab + cetuximab chez des patients préalablement traités pour un carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou a montré un taux de réponse objective de 31%. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient fatigue (17%), pyrexie (13%), et céphalée (10%). Le ciblage NKG2A avec le monalizumab est donc est mécanisme nouveau d’inhibition de point de contrôle favorisant l’immunité anti-tumorale par l’augmentation de l’activité des cellules T et NK, qui pourraient compléter les immunothérapies anticancéreuses de première génération. Pascale André, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 29 novembre 2018

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#Cell #exclusif #immunitéanti-tumorale #pointdecontrôle #LSD1 #L’ablation de LSD1 stimule l’immunité anti-tumorale et permet le blocage du point de contrôle immunitaire

Tumor cell = Cellule tumorale
LSD1 loss = Perte de LSD1
ERV transcription = Transcription de ERV
RISC stability = Stabilité de RISC
dsRNA stress = Stress de l'ARN double brin (dsRNA)
T cell infiltration = Infiltration des lymphocytes T
Immunogenecity = Immunogénécité
Cleavage = Clivage
TCR = Récepteur de cellule tumorale

Les régulateurs de la chromatine jouent un rôle important dans la régulation de l’expression des gènes ; leur disparition peut permettre le développement du cancer. Ici, nous démontrons que l’ablation de l’histone déméthylase lysine spécifique LSD1 dans les cellules cancéreuses provoque l’amplification de l’expression des éléments répétitifs, éléments de rétrovirus endogènes inclus (ERVs), et diminue l’expression des composants du complexe d’extinction des gènes induite par l’expression de l’ARN (RISC). Cela conduit à un stress significatif de l’ARN double brin (dsRNA) et à l’activation de l’interféron de type 1, qui à son tour stimule l’immunité cellulaire anti-tumorale conférée par les lymphocytes T et l’inhibition de la croissance tumorale. De plus, l’appauvrissement en LSD1 augmente l’immunogénicité tumorale et l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs à faible immunogénicité et déclenche des réponses significatives des mélanomes réfractaires aux thérapies agissant au niveau du point de contrôle immunitaire chez la souris sous thérapie anti-PD-1. L’analyse des données ATGC montre une corrélation inverse entre l’expression de LSD1 et l’infiltration des lymphocytes T CD8⁺ de manière consistante dans de nombreux cas de cancer chez l’homme. Notre étude identifie LSD1 comme inhibiteur puissant de l’immunité anti-tumorale et de la réponse à l’immunothérapie ; cela suggère l’inclusion de l’inhibition de LSD1 combiné au blocage de PD-(L)1 comme nouvelle stratégie de traitement contre le cancer. Wanqiang Sheng, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ