#trendsinfoodscienceandtechnology #thévert #épigallocatéchinegallate #résistance #médicaments Effets et mécanismes de l’épigallocatéchnine-3-gallate sur l’inversion de la résistance multiple aux médicaments

EGCG = Epigallocatéchine gallate
MDR = Résistance multiple aux médicaments
Efflux transporter = Transporteur d'efflux (sortie médicament des cellules)
Influx carriers = Transporteur d'influx (entrée médicament dans les cellules)
Other transporters = Autres transporteurs
Epigenetic regulation = Régulation épigénétique
Tumor microenvironment = Microenvironnement tumoral
Signaling pathways = Voies de signalisation

Beaucoup de composés naturels et alimentaires de faible toxicité ne produisant que peu d’évènements indésirables peuvent supprimer la résistance multiple aux médicaments (RMM) chez les personnes atteintes de cancers, ce qui représente le principal défi à relever au cours de la chimiothérapie du cancer. L’épigallocatéchine-3-gallate (épigallocatéchine gallate, EGCG), le principal flavanol (aussi appelé catéchine), que l’on trouve dans le thé vert (Camelia sinensis), a le potentiel d’inverser la RMM lorsqu’elle est utilisée comme agent anticancéreux. L’importance pharmaceutique et la faisabilité thérapeutique de l’EGCG fournit une stratégie nouvelle pour le traitement des cancers résistants aux traitements.

Dans cette revue de littérature, nous fournissons un aperçu détaillé du rôle de l’EGCG dans l’inversion de la RMM dans différents types de cancers, et de l’information sur la possible utilisation de produits naturels seuls ou en combinaison avec la chimiothérapie pour le traitement du cancer

L’EGCG peut être utilisé pour le traitement du cancer. Il augmenté le potentiel de plusieurs agents chimiothérapeutiques comme la doxuribicine, le cisplatine, et le tamoxifène, in vivo et in vitro, dans le cadre de beaucoup de cancers. L’inversion de la RMM par l’EGCG est facilitée par une pléthore de mécanismes, incluant notamment les réponses oxydatives et non-oxydatives, la mort des cellules altérées et les réponses de survies, la suppression de facteurs de transcription oncogéniques, modulant ce faisant le microenvironnement tumoral, et en soumettant les multiples voies de transduction de signal. Wenji Zhang, et al, dans Trends in Food Science & Technology, publication en ligne en avant-première, 19 septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetvih #VIH #dolutegravir #monothérapie Dolutegravir comme monothérapie de maintien dans le traitement du VIH (DOMONO) : essai de non-infériorité de phase 2 randomisé

Cycle schématique de réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cycle_du_VIH.png

La barrière génétique au développement de résistance est élevée pour le dolutegravir; elle pourrait donc permettre d’utiliser ce médicament en monothérapie chez des patients atteints par le VIH. Nous avons poursuivi des investigations permettant d’évaluer si la monothérapie au dolutegravir était non-inférieure une thérapie de combinaison d’antirétroviraux (ART) pour le maintien d’une suppression virologique chez des patients atteints de d’une infection au VIH-1 placés sous traitement ART.

Nous avons effectué cette étude ouverte de non-infériorité de phase 2 dans deux centres médicaux situés aux Pays-Bas. Les patients éligibles (âgés de 18 ans et plus) étaient sous traitement ART, étaient virologiquement supprimés (ARN de VIH < 50 copies par mL) depuis au moins 6 mois, et avaient présenté 4 nadirs de CD4 de 200 cellules par µL ou plus, des pics d’ARN de VIH de 100 000 copies au moins, et aucun historique d’échec thérapeutique de nature virologique.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système internet de randomisation par blocs (dimension variable des blocs : de 4 à 6), pour passer à une monothérapie à base de dolutegravir (50 mg une fois par jour) soit immédiatement ou après une période de 24 semaines de traitement ART continu. La randomisation était stratifiée par pic d’ARN de VIH (<50 000 copies par mL versus 50 000 – 99 999 copies par mL). À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. 

Le critère principal de l’étude était la proportion de patients présentant des valeurs de charge virale plasmatique en ARN de VIH de moins de 200 copies par mL à la semaine 24, avec une marge de non-infériorité de 12%. Nous avons effectué les analyses sur la population sous traitement et la population per protocole. (…).

Entre le 10 mars 2015 et le 4 février 2016, nous avons tiré au sort 51 patients pour rejoindre le groupe « Passage sous monothérapie Immédiat » et 53 patients pour rejoindre le groupe « Passage sous monothérapie différé ». Un patient, placé sous monothérapie immédiate, a interrompu le traitement à la semaine 12 du fait d’un sommeil perturbé. 

À la semaine 24, la monothérapie dolutegravir s’est révélée non-inférieure à la combinaison ART, avec une charge plasmatique d’ARN de VIH de 200 copies par mL ou plus observée chez 2% (1/50) des patients du groupe « Passage immédiat sous monothérapie » et chez aucun patient du groupe « Passage différé sous monothérapie » (différence 2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -5 à 12). 47 (89%) des patients du groupe « Passage différé sous monothérapie » sont passés au traitement de « monothérapie dolutegravir » à la semaine 24, dont deux (4%) ont par la suite interrompu leur traitement du fait de céphalées (n=1) et de sommeil perturbé (n=1). Huit (8%) patients sur 95 placés sous monothérapie dolutegravir ont présenté un échec thérapeutique de nature virologique ; tous présentaient des concentrations thérapeutiques plasmatiques en dolutegravir. Chez trois (38%) patients sur huit, des mutations associées à une résistance ont été décelées dans le gène de l’integrase. Selon les règles d’interruption définies à l’avance, la détection de ces mutations a mené à des sorties prématurées détude.

Le dolutegravir en monothérapie était non-inférieur à la combinaison ART à 24 semaines. Cependant, l’échec thérapeutique de nature virologique s’est ancré, et a conduit à une résistance au dolutegravir. Le dolutegravir ne devrait donc pas être utilisé comme traitement de maintien. Ingeborg Wijting, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 26 octobre 2017

Financement : Erasmus Trustfonds

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #tuberculose #myobacteriumtuberculosis #génome #séquençage #médicament #sensibilité #résistance Séquençage du génome entier pour la prédiction de la sensibilité et la résistance aux médicaments de Myobacterium tuberculosis : étude rétrospective de cohorte

Mycobacterium tuberculosis. La tuberculose est une maladie contagieuse provoquée par une bactérie touchant essentiellement les poumons et se propageant par voie aérienne. En 2009, selon l’OMS le nombre de décès attribuable à la résistance aux antibiotiques de la bactérie est en constante augmentation, de même que les décès dus aux co-infections VIH/Sida et tuberculose, en particulier en Afrique et en Asie.La principale cause de la résistance est liée à la non-observance des traitements antibiotiques qui sont longs et contraignants. Alors que plus de 99 % des bactéries sont éliminés durant les 15 premiers jours de la thérapie, six mois de traitement sont nécessaires pour complètement éradiquer quelques bactéries survivantes qualifiées de "persistantes". "S'il y a un mauvais suivi du traitement, ces bactéries persistantes peuvent muter et devenir résistantes" explique Michel Arthur, directeur de recherche à l’Inserm et co-auteur de cette étude.Face à la résurgence de la maladie et l’émergence de souches extensivement résistantes à l’ensemble des antituberculeux disponibles, le besoin de nouveaux antibiotiques est de plus en plus urgent.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/tuberculose-une-enzyme-cle-dans-la-resistance-du-germe-aux-antibiotiques

Le diagnostic d’une résistance aux médicaments reste un obstacle à l’éradication totale de la tuberculose. Les tests phénotypiques de sensibilité aux médicaments sont lents et coûteux, et les tests génotypiques disponibles à l’heure actuelle ne détectent que les mutations induisant des résistances aux médicaments les plus fréquentes. Nous avons fait usage du séquençage du génome entier pour caractériser les mutations communes et les mutations rares de nature à prédire une résistance aux médicaments, ou au contraire une sensibilité, pour tous les médicaments de première ligne et de deuxième ligne contre la tuberculose.

Entre le 1^er septembre 2010 et le 1^er décembre 2013, nous avons effectué les séquençages d’un ensemble pilote de 2099 génomes de Mycobacterium tuberculosis. Pour 23 gènes candidats identifiés à partir de données de la littérature relative à la résistance aux médicaments, nous avons caractérisé les mutations génétiques comme ne conférant aucune résistance (bénigne), déterminante d’une résistance, ou non caractérisée. Nous avons ensuite testé la fiabilité de ces caractérisations pour ce qui est de leur valeur prédictive de la sensibilité phénotypique aux médicaments pour la validation indépendante de 1552 génomes. Nous avons recherché les mutations soumises à des pressions de sélection similaires à celles caractérisant la résistance, chez des gènes candidats (..) à contribuer à la résistance phénotypique résiduelle.    

Nous avons caractérisé 120 mutations sur l’ensemble pilote de génomes comme conférant une résistance, et 772 comme bénignes. Avec ces mutations, nous avons pu énoncer des prédictions correctes sur 89.2% des phénotypes de l’ensemble de validation des phénotypes avec une sensibilité moyenne de 92.3% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 90.7-93.7) et une spécificité moyenne de 98.4% (98.1-98.7). Sur 10.8% des phénotypes de l’ensemble de validation, il n’a pas été possible d’énoncer  de prédiction, du fait de la présence de mutations non caractérisées. À l’aide d’une comparaison in silico, les déterminants caractérisés de résistance ont montré une sensibilité plus grande que les mutations identifiées avec trois sondes de séquençage ADN (85.1% versus 81.6%). Aucun autre déterminant de résistance additionnelle n’a été identifié parmi les mutations sous pression de sélection chez des gènes non-candidats.

Un large catalogue de mutations génétiques permet de prédire la résistance aux médicaments en clinique, la sensibilité aux médicaments, et d’identifier des liens phénotype-médicament qui ne peuvent encore être déterminés génétiquement. Cette approche pourrait être intégrée en routine dans les dispositifs de diagnostic, en supprimant la recherche de sensibilité phénotypique aux médicaments, tout en faisant état de la résistance précoce aux médicaments.  Dr Timothy M Walker, MRCP et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2015

Financement: Wellcome Trust, National Institute of Health Research, Medical Research Council, and The European Union

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ