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| Baseline = Ligne de Base Sensitized = Sensibilisé Therapeutic outlook = Perspective thérapeutique No cell death = Pas de mort cellulaire Cell death = Mort cellulaire |
De nouvelles options sont nécessaires pour renforcer le bénéfice apporté par le blocage du point de contrôle immunitaire (ICB).
Alors que la voie de signalisation de l’interféron (IFN)Ƴ présente une résistance aux facteurs
ICB et des opportunités sur le plan thérapeutique, cela n’a pas été l'objet d'investigation systématique, pour ce qui est des voies de signalisation IFNƳ-indépendantes.
Un criblage CRISPR/Cas9 effectué à l’échelle du génome entier dans le but de
sensibiliser les cellules récepteur IFNƳ-déficientes à l’élimination des
cellules T CD8 a conduit avec succès à la cartographie de plusieurs voies de
signalisation du facteur de nécrose tumorale (TNF). Cliniquement, nous montrons
que l’activité antitumorale du TNF est limitée seulement à la ligne de base
chez les ICB non-répondants, en corrélation avec ses faibles taux. Tirant
profit du criblage génétique, nous démontrons que la neutralisation de TRAF2
baisse le seuil de cytotoxicité dans les tumeurs par la redirection la
signalisation TNF, avec pour effet de favoriser l’apoptose RIPKI-dépendante. La
perte de TRAF2 a fortement amplifié le potentiel thérapeutique de l’inhibition
pharmacologique de son partenaire d’interaction, cIAP, un autre facteur
protéique identifié par criblage, coopérant ce faisant avec ICB. Nos résultats
suggèrent que l’abaissement sélectif du seuil de cytotoxicité du TNF augmente
la susceptibilité des tumeurs à l’immunothérapie. David W. Vredevoogd, et al,
dans Cell, publication en ligne en avant-première, 11 juillet 2019
Source iconographique, légendaire et rédactionnelle :
Science Direct / Traduction et
adaptation : NZ
