#EClinicalMedicine #exclusif #lymphome #COVID-19 Éléments déterminant les résultats chez les patients atteints de lymphome hospitalisés du fait de la Covid-19 : étude de cohorte multicentrique rétrospective

Lymphome non-hodgkinien
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_non_hodgkinien

Les patients atteints de lymphome sont immunodéprimés du fait de leur pathologie per se et de ses traitements. Notre but était de décrire les caractéristiques des patients atteints de lymphome hospitalisés du fait d’une maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) et d’analyser des déterminants de mortalité préexistant à une Covid-19.

Cette étude de cohorte multicentrique a fait usage de la base de données du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information pour identifier toues les patients adultes atteints par un lymphome, hospitalisés du fait d’une Covid-19 en mars et avril 2020, dans 12 hôpitaux situés dans 3 régions françaises subissant l’éclosion de la pandémie. Les caractéristiques du lymphome et de la Covid-19 ont été recueillies à partir du dossier médical.

Quatre vingt neuf patients ont été inclus. Leur âge médian était de 67 ans (fourchette d’âge s’étendant de 19 ans à 92 ans), 66% étaient des hommes et 72% étaient atteints de comorbidités. La plupart des patients avaient un lymphome non-Hodgkinien à cellules B (86%) et avaient reçu un traitement pour leur lymphome au cours des 12 dernier mois (70%). Avec une période médiane de suivi de 33 jours à partir de leur admission, la survie à 30 jours était de 71% (Intervalle de Confiance -IC- 95%, 62-81%). Une analyse multivariée a montré qu’un âge ≥ 70 ans (hazard ratio 2.87, 1.20-6.85, p = 0.02) et un lymphome récidivant/réfractaire (hazard ratio 2.54, 1.14-5.66, p = 0.02) étaient associés au taux de mortalité. Un traitement récent à la bendamustine (n=9) était également péjorant (hazard ratio 3.20, 1.33-7.72, p = 0.01), mais fortement associé à un lymphome récidivant/réfractaire. Il est très intéressant de noter que la survie à 30 jours des patients d’âge < 70 ans sans lymphome récidivant/réfractaire était de 88% (78% - 99%).

Le taux de mortalité à 30 jours était associé à un âge plus avancé et un lymphome récidivant/réfractaire. La survie des patients plus jeunes que 70 ans sans lymphome réfractaire/récidivant était comparable à celle de la population générale. Sylvain Lamure, et al, dans EClinicalMedicine, publication en ligne en avant-première, 12 octobre 2020.

Financement : Aucun fonds spécifique n’a été sollicité pour la réalisation de cette étude.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomedumanteau #rituximab #bendamustine #cytarabine Rituximab, bendamustine et cytarabine à faible dose comme thérapie d’induction chez des patients âgés atteints de lymphome du manteau : étude de phase 2 de la Fondazione Italiana Linfomi

Lymphome du manteau
Source: https://zh.wikipedia.org/wiki/File:Mantle_cell_lymphoma_-_intermed_mag.jpg

La combinaison de rituximab, bendamustine, et de cytarabine (R-BAC) a montré une forte activité dans une étude pilote sur le lymphome du manteau, mais son utilisation s’est trouvée restreinte du fait d’une toxicité hématologique élevée. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’efficacité d’un régime R-BAC avec cytarabine à faible dose (RBAC 500).

Dans cette étude multicentrique de phase 2, nous avons recruté des patients naïfs de tout traitement dans 29 centres de la Fondazione Italiana Linfomi situés en Italie, atteints de lymphome du manteau histologiquement diagnostiqué. Les patients devaient être âgés de plus de 65 ans, en bonne forme physique selon l’examen complet d’évaluation gériatrique, ou âgés de 60 à 65 ans s’ils n’étaient pas éligibles pour recevoir une chimiothérapie à haute dose + une transplantation de cellules souches autologues; qu’ils soient en bonne forme physique ou non. Tous les patients ont reçu RBAC 500 (rituximab 375 mg/m² au jour 1, bendamustine aux jours 2 et 3, et cytarabine aux jours 2-4 ; tous administrés par voie intraveineuse) toutes les 4 semaines jusqu’à six cycles au maximum. Les critères principaux d’évaluation étaient la proportion de patients présentant une réponse complète à la fin du traitement ainsi que la toxicité, définie par l’occurrence de tout épisode conduisant à interrompre le traitement ou tout épisode de toxicité décelable. Tous les patients qui avaient eu un cycle de RBAC500 étaient inclus dans l’analyse principale et l’analyse d’innocuité. En appliquant efficacité et toxicité combinés comme critère principal d’évaluation, nous avons statué que le résultat global d’étude était positif si plus de 28 patients sur les 57 inclus présentaient une réponse complète au traitement et que moins de 18 patients sur les 57 inclus faisaient état d’effets toxiques chez eux. (…).

Entre le 2 mai 2012 et le 25 février 2014, nous avons recruté 57 patients (âge médian 71 ans, Intervalle Interquartile [IQR] 67-75). 54 (95%) patients ont reçu au moins quatre cycles de RBAC500 (trois d’entre eux ont interrompu le traitement du fait de toxicités), et 38 (67%) patients ont accompli six cycles de traitement. Deux (4%) patients ont présenté une progression de leur maladie (un patient après le quatrième cycle de traitement et un patient après le sixième cycle de traitement).

Tous les 52 (91%, limite inférieure unilatérale IC 95% : 85%) autres patients restants dans l’étude ont présenté une réponse complète à la fin du traitement. 23 (40%, limite supérieure unilatérale de IC 95% : 53%) patients sur 57 pont présenté au moins une toxicité décelable. Les toxicités hématologiques de grade 3-4 les  plus fréquemment rencontrées étaient neutropénie (149 [49%] sur 304 cycles) et thrombocytopénie (158 [52%]). La plupart des évènements indésirables non-hématologiques liés au traitement étaient de grade 1-2, les plus fréquemment rencontrés étant fatigue (14 [25%] patients), nausée ou vomissements (12 [21%]), réactions liées aux perfusions ou syndrome de lyse tumorale (12 [21%]). Une diminution des doses administrées a été nécessaire chez 41 (72%) patients. 12 patients sont décédés au cours de l’étude, mais aucun décès n’était lié aux traitements.

RBAC500 s’est révélé comme traitement efficace chez les patients âgés atteints de lymphome du manteau ; et, bien que les limites d’innocuité spécifiées à l’avance aient été dépassées, les toxicités hématologiques sont restées gérables avec à la fois des soins de support appropriés et une réduction des doses. Du fait que la thérapie de maintien n’est pas requise, RBAC500 devrait être considérée comme option de traitement et être objet d’essais de phase 3. Dr Carlo Visco, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 4 décembre 2016

Financement : Fondazione Italiana Linfomi et Mundipharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #lymphomenonhidgkinien #obinutuzumab #bendamustine #exclusif Obinutuzumab + bendamustine versus bendamustine en monothérapie chez des patients atteints de lymphome non-Hodgkinien indolent réfractaire au rituximab (GADOLIN) : un essai de ouvert de phase 3 multicentrique randomisé et contrôlé

Le lymphome non-hodgkinien est un cancer du système lymphatique, caractérisé par une prolifération anormale des lyphocytes B. Il peut atteindre les ganglions et/ou n'importe quel organe : tube digestif, peau, testicules...
Source iconographique et légendaire: http://www.ameli-sante.fr/lymphome-non-hodgkinien/lymphome-non-hodgkinien-definition-et-facteurs-favorisants.html  

Les patients atteints de lymphome non-Hodkinien qui  ne parviennent pas à contrôler leur maladie de manière adéquate à l’aide du rituximab ont peu d’autres options de traitement à disposition et présentent un mauvais pronostic. Notre but était d’évaluer la combinaison de obinutuzumab (GA101), un nouvel anticorps monoclonal anti cd-20 de type II (…) + bendamustine, chez cette population de patients.

Dans cet étude ouverte de phase 3 randomisée (GADOLIN), des patients âgés de 18 ans ou plus, possédant des données histologiques confirmées, atteints de lymphome non-Hodgkinien indolent CD20-positif réfractaire au rituximab, ont été recrutés dans 83 hôpitaux et sites communautaires situés en Europe, Asie, Amérique du Nord et Amérique Centrale. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un schéma de randomisation hiérarchique dynamique, et stratifiés par sous-type de lymphome non-Hodgkinien indolent, type de résistance au rituximab, nombre de traitements précédents, et région géographique, pour recevoir un traitement d’induction (six cycles de 28 jours) par voie intraveineuse [obinutuzumab + bendamustine ou bendamustine en monothérapie]. Le dosage de [obintuzumab + bendamustine] était : obintuzumab 1 000 mg (jours 1, 8, et 15, cycle 1 ; jour 1, cycles de 2 à 6) + bendamustine 90 mg/m² par jour (jours 1 et 2, cycles 1 à 6) ; le dosage de [bendamustine en monothérapie] était de 120 mg / m² par jour (jour 1 et jour 2 pour tous les cycles d’administration de médicament). Les patients du groupe obintuzumab + bendamustine ne présentant pas de progression de la maladie ont reçu un traitement obintuzumab de maintien (1 000 mg tous les 2 mois) sur une période allant jusqu’à 2 ans. Le résultat principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie, évaluée par un comité d’experts indépendant. La sécurité de l’essai était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu obinutuzumab ou bendamustine, quelle que soit la dose administrée. (…).

Entre le 15 avril 2010 et le 1^er septembre 2014 (…), 396 patients ont été répartis de manière aléatoire (194 pour recevoir obintuzumab + bendamustine et 202 pour recevoir bendamustine en monothérapie). Après une période médiane de suivi de 21.9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 12.1-31.0] dans le groupe obintuzumab + bendamustine et de 20.3 mois (9.5-29.7) dans le groupe bendamustine en monothérapie, la survie sans progression de la maladie était significativement plus longue avec obintuzumab + bendamustine (médiane non-atteinte [Intervalle de Confiance -IC- 95% 22.5 mois - non estimable]) qu’avec bendamustine en monothérapie (14.9 mois [12.8-18.6] ; hazard ratio 0.55 [IC 95% 0.40-0.74] ; p=0.0001). 

Des évènements indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 132 (68%) patients sur 194 du groupe obintuzumab + bendamustine et chez 123 (62%) patients sur 198 du groupe bendamustine en monothérapie. Les évènements indésirables de grade 3 les plus fréquents étaient neutropénie (64 [33%] dans le groupe obintuzumab + bendamustine versus 52 [26%] dans le groupe bendamustine en monothérapie), thrombocytopénie (21 [11%] versus 11 [6%]), anémie (15 [8%] versus 20 [10%]) et réactions reliées à la perfusion (21 [11%] versus 11 [6%]). 

Des évènements indésirables graves sont survenus chez 74 patients (38%) dans le groupe obinutuzumab + bendamustine et chez 65 patients (33%) du groupe bendamustine en monothérapie, et des décès dus à des évènements indésirables chez 12 patients (6%) et 12 patients respectivement. Trois (25%) décès dus à des évènements indésirables sur 12 dans le groupe obinutuzumab + bendamustine et cinq (42%) sur 12 dans le groupe bendamustine en monothérapie étaient liés aux traitements.

Obinutuzumab + bendamustine suivi par un maintien sous obinutuzumab est un protocole qui a montré une efficacité meilleure que le protocole bendamustine en monothérapie, chez des patients atteints de lymphome non-Hdgkinien indolent réfractaires au rituximab, avec une toxicité gérable. Il s’agit d’une option de traitement nouvelle chez des patients présentant une récidive de leur maladie ou chez les patients ne répondant plus à une thérapie rituximab. Dr Laurie H Sehn, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2016

Financement : F Hoffmann-La Roche Ltd

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#lymphome #MALT #bendamustine #rituximab Modulation d’un traitement à base de bendamustine + rituximab administré en première intention selon la réponse obtenue chez des patients atteints de lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT2008-01) : étude multicentrique de phase 2 en simple bras

Lymphomes des cellules du manteau.
Source iconographique et légendaire:
http://fr.wikipedia.org/wiki/Tissu_lympho%C3%AFde_associ%C3%A9_aux_muqueuses

Il n’existe pas de traitement standard de première intention, administré de manière systématique, pour le traitement du lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT). Dans cette étude de phase 2, notre but était d’étudier l’innocuité et l’activité du cocktail bendamustine + rituximab, administré selon un protocole adapté à la réponse, comme traitement de première ligne pour ce type de lymphome.

Dans cette étude multicentrique de  phase 2, multicentrique à simple bras et non randomisée, nous avons recruté des patients atteints de lymphome MALT quelqu’en soit le site et le stade de développement, et les avons traités avec bendamustine (90 mg/m² aux jours 1 et 2) + rituximab (375 mg / m² au jour 1), toutes les 4 semaines. Les critères d’inclusion comprenaient l’évidence d’une maladie mesurable ou évaluable chez des patients d’âge compris entre 18 ans et 85 ans, présentant un lymphome actif et non équivoque ;  nous avons également recruté des patients atteints d’un lymphome MALT de l’estomac, survenu  après échec de l’éradication d’Helicobacter pylori, ainsi que des patients atteints de lymphome cutané après échec de traitements locaux. Les critères d’exclusion comprenaient l’évidence d’une transformation au niveau histologique, l’implication du Système Nerveux Central (SNC), et la présence d’une hépatite B ou C ou d’une infection VIH. Après trois cycles, les patients montrant une réponse complète au traitement ont reçu un cycle additionnel de traitement (quatre cycles au total) et les patients montrant une réponse partielle ont reçu trois cycles additionnels de traitement (six cycles au total). Le critère principal d’évaluation était la survie à deux ans sans événement. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter modifiée.

60 patients provenant de 19 centres situés en Espagne ont été recrutés entre le 27 mai 2009 et le 23 mai 2011 et traités ; 57 patients ont été jugés évaluables pour ce qui est du critère principal. Seuls 14 (25%) patients ont nécessité l’administration de plus de quatre cycles de traitement. Après un suivi d’une durée médiane de 43 mois (intervalle Interquartile [IQR] 37-51), la survie médiane sans évènement n’était pas atteinte. La survie à deux ans sans événement était de 93% (Intervalle de Confiance [IC] 84-97) et de 88% (IC95% 74-95) à quatre ans. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquemment observés étaient de nature hématologique : lymphopénie chez 20 (33%) patients, neutropénie chez 12 (20%) patients, et leucopénie chez trois (5%) patients. Des neutropénies fébriles ou des infections de grade 3-4 étaient rapportés chez trois (5%) et quatre (7%) patients, respectivement.

Ce calendrier de distribution du cocktail bendamustine + rituximab adapté à la réponse semble représenter un traitement de première ligne actif et bien toléré, chez des patients atteints de lymphome MALT. Dr Antonio Salar MD et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne  en avant – première, 19 novembre 2014

Financement :  Grupo Español de Linfomas/Trasplante de Médula Ósea (GELTAMO), Mundipharma Spain, and Roche Pharma Spain.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Bendamustine + rituximab versus CHOP + rituximab comme traitement de première ligne chez des patients atteints de lymphome indolent et de lymphome du manteau : un essai de non-infériorité de phase 3, ouvert et multicentrique

Mécanismes d'action du rituximab, administré chez des patients atteints de lymphome  indolent. In Réanimation Volume 15, Issue 4, August 2006, Pages 270-277
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1624069306000818

Le rituximab + chimiothérapie, le plus souvent CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine,  vincristine, et prednisone), sont le traitement standard de première ligne chez les patients atteints de lymphome indolent avancé, et chez les patients âgés atteints de lymphome du manteau. La bendamustine + rituximab sont efficaces dans les cas de maladie récidivante ou maladie réfractaire. Nous avons comparé bendamustine + rituximab  avec CHOP + rituximab (R-CHOP) comme traitement de première ligne chez des patients atteints de lymphome indolent et de lymphome du manteau.

Nous avons entrepris un essai de non – infériorité prospectif, multicentrique, randomisé et ouvert dans 81 centres en Allemagne ; entre le 1^er septembre 2003 et le 31 août 2008. Des patients âgés de 18 ans et plus, montrant un indice de performance ≤2 - selon l’échelle de l’OMS*- étaient éligibles à condition qu’un lymphome indolent ou un lymphome du manteau de stades III ou IV leur soit nouvellement diagnostiqué. Les patients ont été stratifiés selon le sous-typage histologique du lymphome et répartis de manière aléatoire selon un tableau de randomisation préspécifié, pour recevoir soit la bendamustine par voie intraveineuse (90 mg/m² les jours 1 et 2 de chaque cycle de 4 semaines) ou le cocktail CHOP (cycles toutes les 3 semaines de cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², et vincristine 1-4 mg/m² au jour 1, et prednisone 100mg/jour pendant 5 jours) sur six (6) cycles au maximum. Les patients de chaque groupe recevaient 375 mg/m² de rituximab au jour 1 de chaque cycle. Les patients ainsi que les médecins traitants avaient accès au tableau de randomisation et à l’allocation spécifique des traitements. Le paramètre principal de mesure était la survie sans progression de la maladie, avec une marge de non – infériorité de 10%. L’analyse des résultats a été réalisée per protocole. (…).

274 patients ont été assignés au traitement bendamustine + rituximab (261 évalués) et 275 au traitement R-CHOP (253 évalués). Au temps de suivi médian de 45 mois (Intervalle Interquartile – IQR – 25-57), la période médiane de survie sans progression de la maladie était significativement plus longue dans le groupe bendamustine + rituximab que dans le groupe R-CHOP (69, 5 mois [26,1 à non encore achevée] versus 31,2 mois [15,2-65,7] ; hazard ratio 0,58 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,44-0,74 ; p<0,0001). 

Le cocktail bendamustine + rituximab était mieux toléré que le cocktail R-CHOP, avec des taux plus bas d’alopécie (0 patients versus 245 [100%] des 245 patients recevant un nombre de cycles ≥3 ; p<0,0001), de toxicité hématologique (77 [30%] versus 173 [68%] ; p<0,0001), d’infections (96 [37%] versus 127 [50%] ; p=0,0025), de neuropahie périphérique (18 [7%] versus 73 [29%] ; p<0,0001) et de stomatite (16 [6%] versus 47 [19%] ; p<0,0001). Les réactions cutanées érythémateuses étaient plus communes chez les patients du groupe bendamustine + rituximab que chez les patients du groupe R-CHOP (42 [16%] versus 23 [9%] ; p=0,024).

Chez les patients atteints d’un lymphome indolent non préalablement traité, le cocktail bendamustine + rituximab peut être considéré comme l’approche de traitement de première ligne préférée par rapport au cocktail R-CHOP, du fait d’une période de survie sans progression de la maladie augmentée et d’un nombre d’effets toxiques moindre. Prof Dr Mathias J Rummel MD et al, in The Lancet, Early Online Publication 20 February 2013

*OMS = Organisation Mondiale de la Santé

Financement: Roche Pharma AG, Ribosepharm/Mundipharma GmbH

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ