#thelancetneurology #maladied’alzheimer #neurodégénérescence #amyloïdose #Aβ #PSEN1 #PSEN2 #APP Étude longitudinale de neuroimagerie et marqueurs cliniques dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante : étude prospective de cohorte

Dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante, la maladie apparaît toujours avant l’âge de 65 ans. On dit ainsi que la « pénétrance » est complète à 65 ans. Cela veut donc dire que si un individu est porteur du gène muté, il aura les premiers symptômes de la maladie avant 65 ans. Ces caractéristiques s’appliquent aux 3 gènes connus puisque le gène PSEN1 est situé sur le chromosome 14, le gène PSEN2 est situé sur le chromosome 1 et le gène APP est situé sur le chromosome 21. Tous ces gènes sont présents dans le génome de chaque individu mais il suffit qu’un seul d’entre eux soit muté pour que la maladie apparaisse au cours de la vie de l’individu. A l'inverse si l'individu n'est pas porteur de l'anomalie génétique, il ne développera pas la maladie et ne la transmettra jamais à sa descendance. 

Source iconographique et légendaire: http://www.alzheimer-genetique.fr/patients/transmission-alzheimer-famille

Le modèle de biomarqueurs émet le postulat d’une séquence dynamique d’amyloïdose, de neurodégénérescence, et de déclin cognitif comme processus individuel partant de la maladie d’Alzheimer à un stade préclinique pour arriver à la démence. Malgré les évidences produites par des études transversales, une vérification avec des données individuelles de patients recueillies sur le long terme s’avère nécessaire.

Pour cette étude prospective de cohorte, des porteurs de mutations autosomiques dominantes de gènes associés à la maladie d’Alzheimer (âgés de 21 ans et plus) ont été recrutés sur tout le territoire des États-Unis à l’initiative de médecins traitants ou de membres de la famille des personnes atteintes. Les personnes présentant des mutations dans les gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, ont fait l’objet d’investigations au centre de Recherches sur la maladie d’Alzheimer de l’Université de Pittsburgh avec consultations à une fréquence d’une fois tous les 1-2 ans, entre le 23 mars 2003 et le 1^er août 2014. Nous avons mesuré la charge cérébrale globale en protéine β-amyloïde (Aβ) par la mesure du métabolisme cortical postérieur à l’aide de la technique PET ¹⁸F-Fluorodéoxyglucose utilisant un traceur ¹¹C-Pittsburgh Compound-B PET, le volume de l’hippocampe (corrigé en fonction de l’âge et du sexe) à l’aide d’une mesure IRM pondéré en T1, la mémoire verbale à l’aide d’une table à dix entrées test en vue de l’établissement d’un fichier pour le test différé de mots d’évaluation de la maladie d’Alzheimer, et la perception et compréhension au sens général des termes à l’aide de l’examen mini-mental status. Nous avons estimé les trajectoires globales des biomarqueurs au cours des années estimées depuis le début des symptomes à l’aide de modèles linéaires mixtes, et comparé ces estimations avec des données transversales recueillies chez des sujets de contrôles normaux sur le plan cognitif (âgés de 65-89 ans) et reconnus exempts (négatifs) pour ce qui est de l’amyloïdose, de l’hypométabolisme et de l’atrophie de l’hippocampe. Chez les sujets porteurs de mutations ayant été suivis le plus longtemps, nous avons examiné la progression individuelle de l’amyloïdose, du métabolisme, du volume de l’hippocampe, ainsi que la cognition afin d’identifier les changements longitudinaux sur le plan individuel (un changement était défini comme significatif s’il était observé une augmentation ou une diminution de deux ou plus du score Z par rapport aux sujets de contrôle).

16 personnes porteuses de mutations des gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, âgés de 28 à 56 ans, ont accompli entre deux et huit évaluations (un total de 83 évaluations) sur 2-11 ans. Des différences significatives ont été notées chez les porteurs de mutations en comparaison des sujets de contrôle (p<0.01) selon l’ordre suivant : augmentation de l’amyloïdose (...), diminution du métabolisme (...), diminution du volume de l’hippocampe et de la mémoire verbale (...), et cognition générale diminuée (...). Parmi les sept participants au suivi le plus long (sept ou huit évaluations sur 6-11 ans), trois sujets présentaient une amyloïdose active sans neurodégénérescence progressive ou déclin cognitif, deux sujets positifs pour la protéine amyloïde ont montré une neurodégénérescence progressive et un déclin cognitif sans amyloïdose progressive, et deux sujets positifs pour la protéine amyloïde n’ont montré ni amyloïdose active, ni neurodégénérescence progressive ou déclin cognitif.

Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle l’amyloïdose reste la composante la plus précoce du modèle de biomarqueur dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Nos examens individuels longitudinaux suggèrent l’existence de trois phases séquentielles dans le développement de la maladie d’Alzheimer autosomique dominante  - amyloïdose active, une période de stabilité amyloïde positive, et une neurodégénérescence et un déclin cognitif progressifs - indiquant que l’accumulation d’Aβ est presque complètement atteinte avant que la neurodégénérescence et le déclin cognitif progressifs ne surviennent. Ces résultats soutiennent nos efforts visant à cibler les dépôts précoces d’Aβ pour une prévention secondaire chez les sujets atteints de maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Wai-Ying Wendy Yau, BS, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2015

Financement : National Institute of Health et Howard Hughes Medical Institute

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ    

Desserrage du frein: restauration du transport axonal rapide dans les troubles neurodégénératifs

Exemple de transport axonal défectueux. Altération du transport axonal du Brain Derived Neurotrophic Factor (BNDF) dans la Maladie de Huntington (MH). (a) La huntingtine sauvage s'associe au complexe dynéine - dynactine qui est un des moteurs moléculaires responsable du transport de cargos le long des microtubules. Cette association se fait via la protéine HAP1.  (b) En situation pathologique, l'association huntingtine mutée/HAP1/dynactine est altérée, entraînant un détachement des protéines du complexe moteur des microtubules, et une réduction de la vitesse de transport de BNDF. In Revue Neurologique Volume 164, Issue 12, December 2008, Pages 977-994
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0035378708002920

D'émergentes évidences suggèrent que les altérations du transport axonal rapide (FAT – fast axonal transport dans le texte) jouent un rôle clé dans plusieurs troubles neurodégénératifs. Certaines de ces maladies sont causées par des mutations affectant les moteurs ou adaptateurs moléculaires responsables de la médiation du FAT, et cause du transport défectueux des organelles comme les mitochondries et les vésicules que l’on rencontre dans la plupart – si ce n’est la totalité – des troubles neurodégénératifs. La relation entre les troubles neurodégénératifs et FAT est probablement due à l’extrême polarisation des neurones, qui s’organisent en axones et dendrites. Ces caractéristiques rendent les neurones particulièrement sensibles aux altérations de transport. Ici, nous passons en revue l’impact de telles interactions sur la survie des neurones. Nous discutons également des stratégies variées de restauration du FAT, ralentissant ce faisant la progression des maladies. Maria-Victoria Hinckelmann, Diana Zala, et Frédéric Saudou, dans Trends in Cell Biology - 998, publication en ligne avant-première, 30 septembre 2013

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Neuro-inflammation et neurodégénérescence dans les pathologies induites par la suralimentation

Effets d'un régime riche en graisses sur le contrôle de l'équilibre énergétique. L'homéostasie énergétique est obtenue par l'intermédiaire de récepteurs hypothalamiques intégrant les signaux de régulation négative transmis par des hormones comme l'insuline et la leptine, dont les taux circulants représentent un index de la masse grasse corporelle; agissant sur le cerveau dans le but de limiter la prise de poids corporel (figure de gauche). Au cours de la prise alimentaire d'un bolus riche en graisse, l'inflammation neuronale provoque une résistance à ces hormones, favorisant ainsi le gain de poids (figure de droite). In Cell Metabolism, Volume 10, Issue 4, 7 October 2009, Pages 249-259
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041310900268X

Les pathologies provoquées par la suralimentation, comme l’obésité et le diabète de type 2 impliquent des phénomènes comme l’altération de certaines voies du système nerveux présidant à la régulation physiologique du métabolisme. Récemment, des résultats provenant de recherches interdisciplinaires en neuroscience et immunologie ont établi un lien entre suralimentation et déclenchement atypique de l’inflammation du cerveau, plus particulièrement au niveau de l’hypothalamus. Cette neuro-inflammation altère les voies centrales de régulation de l’homéostasie énergétique et du métabolisme des nutrients, conduisant à l’obésité, au diabète et aux complications cardiovasculaires. Cette revue de littérature décrit les récentes découvertes sur les rôles de l’inflammation hypothalamique induite par la suralimentation sur les phénomènes neurodégénératifs et de développement neurologique défectueux chez l’adulte ; de même que sur les phénomènes d’altération de la régénération des cellules souches, et ses conséquences sur l’obésité et pathologies associées. De plus, les points communs reliant neuro-inflammation, pathologies neurogénératives et pathologies métaboliques induites par la suralimentation sont discutés. Les ciblages combinés de la neuro-inflammation et de la neurodégénérescence apporteront des approches prometteuses dans le traitement de l’obésité et autres maladies liées à la suralimentation. Dongsheng Cai, in Trends in Endocrinology and Metabolism – January 2013, available online 20 December 2012

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

MicroARNs et dégénérescence des neurones: rôle et impact

Exemple de fonction biologique des MiARNs: MiARN et Cancer. A. L'augmentation de synthèse d'un miARN oncogène aboutit à l'inhibition accrue d'un ARNm issu d'un gène codant pour un suppresseur de tumeur. B. La diminution ou la perte d'un miARN ayant une fonction de suppresseur de tumeur induit une augmentation de la traduction d'un oncogène et participe par l'augmentation de la synthèse protéique de cet oncogène à la cancérogénèse. In Immuno-Analyse & Biologie Spécialisée Volume 25, Issue 5-6, October-December 2010, Pages 219-240
Source inconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923253210001080

Les maladies neurodénératives se caractérisent par des troubles d’apparition tardive et à développement progressif, affectant les neurones dans leur fonction et leur intégrité. Bien que beaucoup d’attention ait été portée sur les fondements génétiques de ces pathologies héréditaires, c’est aux formes sporadiques que ces fondements semblent s’appliquer ; influencées par l’âge, l’environnement et les intrants génétiques. De précédents travaux ont largement traité la question du rôle des gènes spécifiques codant pour des protéines, mais aussi sur les mécanismes de régulation médiés par les RNAs non codants, dont le nombre croît exponentiellement. Ici, nous nous concentrons sur les rôles nouvellement identifiés des miRNAs dans le domaine des événements associés à l’âge, montrant un impact sur l’intégrité du cerveau à long terme et sur le développement de maladies neurodénératives. Masashi Abe, Nancy M. Bonini, in Trends in Cell Biology, online 28 September 2012, in press  

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ