#trendsinendocrinologyandmetabolism #axedesignalisation #hypotalamus #hypophyse #ovaire Mécanismes hypothalamiques de la perturbation de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien associée à l'obésité

Hypothalamus et facteurs circulants dans le contrôle du bilan énergétique. L'insuline et la leptine fournissent des signaux métaboliques périphériques aux neurones POMC et AgRP/NPY dans l'ARC. L'α-MSH clivée de la POMC active les neurones exprimant MC3/4R pour réduire la consommation de nourriture et augmenter la consommation d'énergie. AgRP et NPY sont libérés des neurones AgRP/NPY. AgRP augmente l'apport alimentaire et réduit la consommation d'énergie en bloquant l'effet de l'α-MSH sur MC3/4R. Le NPY augmente la prise de poids via l'activation des récepteurs NPY. Abréviations : 3V, troisième ventricule ; α-MSH, hormone stimulant les α-mélanocytes ; AgRP, peptideapparenté à l'agouti ; ARC, noyau arqué ; CART, transcrit régulé par la cocaïne et les amphétamines ; DMH, hypothalamus dorsomédian ; IR, récepteur de l'insuline ; LEPR, récepteur de la leptine; LH, hypothalamus latéral ; MC3/4R, récepteur de la mélanocortine 3 et 4 ; ME, éminence médiane ; NPY, neuropeptide Y; POA, aire préoptique chez l'homme et le singe ; POMC, proopiomélanocortine ; PVN, noyaux paraventriculaires; VMG, hypothalamus ventromédian; YR, récepteur du neuropeptide Y. 

 

Les troubles ovulatoires sont la caractéristique clinique la plus courante chez les femmes obèses. L'initiation de l'ovulation nécessite physiologiquement une poussée d'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) libérée par les neurones à GnRH situés dans l'hypothalamus. Ces neurones à GnRH reçoivent des signaux métaboliques de la circulation et des neurones vicinaux pour réguler la libération de GnRH. La leptine agit indirectement sur la GnRH via des neurones exprimant le récepteur de la leptine adjacent (LEPR) tels que la proopiomélanocortine (POMC), le neuropeptide Y (NPY)/peptide lié à l'agouti (AgRP) et les neurones de l'oxyde nitrique neuronal (NO) synthase (nNOS) pour affecter les activités neuronales de la GnRH. De plus, l'inflammation hypothalamique affecte également l'ovulation indépendamment de l'obésité. Par conséquent, cette revue se concentre sur les mécanismes hypothalamiques qui sous-tendent la perturbation de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien (HPO) pendant l'obésité avec une tentative de promouvoir de futures études et/ou de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les troubles ovulatoires dans l'obésité. Xiaolin Chen, et al, dans Trends in Encocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 18 janvier 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle Science Direct / Préparation post : NZ

#thenlancetdiabetesandendocrinology #obésité #setmelanotide Efficacité et innocuité du setmelanotide, un agoniste de MC4R, chez des sujets atteints d’obésité sévère due à une déficience de LEPR ou POMC : essais multicentriques de phase 3, à simple bras, en ouvert

L'obésité atteignait 5% de la population Française en 1983, 16% de la population en est atteinte aujourd'hui (2020). 
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Ob%C3%A9sit%C3%A9_en_France

Le récepteur à mélanocortine 4 (MC4R), un élément de la voie de signalisation leptine-mélanocortine, joue un rôle dans la régulation du poids corporel. Les obésités sévères précoces peuvent être causées par de variants bialléliques de gènes affectant la voie de signalisation MC4R. Nous rapportons les résultats d’essais visant à évaluer les effets de l’agoniste de MC4R setmelanotide chez des sujets atteints d’obésité sévère due à une déficience en pro-opiomélanocortine (POMC) ou une obésité due à une déficience en récepteur à la leptine (LEPR).

Ces essais multicentriques de phase 3 à simple bras, ouverts, ont été réalisés dans 10 hôpitaux situés au Canada, aux USA, en Belgique, France, Allemagne, au Pays-Bas, et au Royaume-Uni. Les participants, âgés de 6 ans ou plus, atteints d’obésité due à une déficience en POMC ou LEPR, ont reçu la setmelanotide en ouvert, pendant 12 semaines. Les participants, présentant une perte de poids d’au moins 5 kg (ou ≥ 5% si leur poids corporel < 100 kg à la ligne de base) intégraient une séquence de retrait du médicament de 8 semaines contrôlée par placebo (comprenant notamment 4 semaines d’administration de setmelanotide ou du placebo en aveugle) ; suivi de 32 semaines additionnelles de traitement en ouvert. Le critère principal de cette étude, évalué chez les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et qui pouvaient justifier d’une évaluation à la ligne de base (ensemble d’analyse intégral), était la proportion de participants présentant une perte de poids corporel d’au moins 10% en comparaison du poids corporel à la ligne de base à 1 ans. Un critère secondaire clé était le pourcentage moyen de changement du score le plus élevé de niveau de faim selon l’échelle de Likert comprenant 11 niveaux au cours d’approximativement un an de traitement ; évalué sur un échantillon de participants âgés de 12 ans et plus dans l’ensemble d’analyse intégral qui présentaient une perte de poids corporel d’au moins 5 kg (ou ≥ 5% chez les participants pédiatriques si leur poids corporel à la ligne de base était < 100 kg) sur la période de traitement en ouvert de 12 semaines et qui étaient ensuite intégrés à la séquence de retrait du médicament, indépendamment de la suite donnée à leur participation. (…).

Entre le 14 février 2017 et le 7 septembre 2018, dix sujets ont été recrutés pour participer à l’essai POMC et 11 sujets ont été recrutés pour participer à l’essai LEPR, et inclus dans l’ensemble d’analyse intégral et les groupes d’analyse de l’innocuité. Huit sujets (80%) participant à l’essai POMC et cinq sujets (45%) participant à l’essai LEPR ont obtenu une perte de poids corporel d’au moins 10% à un an. Le pourcentage moyen du changement du score du niveau de faim le plus élevé était de -27.1% (n=7 ; Intervalle de Confiance [IC] 90% de -40.6 à -15.0% ; p=0.0005) dans l’essai POMC et de -43.7% (n=7 ; de -54.8 à -29.1 ; p<0.0001) dans l’essai LEPR. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient réactions au niveau du site d’injection et hyperpigmentation, rapportés chez les 10 participants à l’essai POMC ; des nausées étant rapportées chez cinq participants et des vomissements chez trois participant à cet essai. Dans l’essai LEPR, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient réaction au niveau du site d’injection chez les 11 participants, troubles cutanés chez cinq participants, et nausées chez quatre participants à cet essai. Aucun événement indésirable grave lié au traitement n’est survenu, ni dans l’essai POMC, ni dans l’essai LEPR.

Nos résultats soutiennent la setmelanotide comme traitement contre l’obésité et l’hyperphagie causée par une déficience en POMC ou LEPR. Prof Karine Clément, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 30 octobre 2020

Financement : Rythm Pharmaceuticals.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #noyauarqué #faim #satiété #signalisation #neurones #AgRP #POMC Détection sensorielle de la nourriture module les circuits de signalisation de l’alimentation du noyau arqué

Détection sensorielle de nourriture → Calcul de la valeur nutritionnelle → Rétablissement des circuits neuraux de la faim
Privation alimentaire → Activation de AgRP → Furetage → Découverte de Nourriture
Par la simple présentation de nourriture à une souris affamée, l’activité des neurones AgRP et POMC est rétablie, passant d’un schéma associé à un déficit énergétique à un schéma associé à une satiété, même si aucune nourriture n’est consommée. L’amplitude des changements d’activité neuronale dépend de l’accessibilité et de l’appétence de la nourriture. Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674 

La faim est contrôlée par des circuits neuronaux qui traduisent les besoins relatifs au maintien de l’homéostasie en comportements motivés. Ces circuits sont sous le contrôle chronique par des signaux circulants de l’état nutritionnel, toutefois, la vitesse de déroulement calendaire du comportement alimentaire reste inconnue. Ici, nous rapportons l’enregistrement optique de l’activité naturelle des deux types cellulaires clé qui contrôlent la prise alimentaire, à savoir les neurones AgRP*¹ et POMC*², chez la souris vigile. Nous constatons, de manière inattendue, que la détection sensorielle de la nourriture est suffisante pour stimuler une rapide inversion de l’état d’activation de ces neurones induite par le déficit en énergie. Cette régulation rapide dépend également du type cellulaire impliqué, et est modulé par l’appétence des aliments et l’état nutritionnel ; elle survient avant que la nourriture soit consommée. Ces données révèlent que les neurones AgRP et POMC reçoivent les informations relatives à la disponibilité en nourriture du monde extérieur en temps réel, suggérant le rôle cardinal de ces neurones dans la modulation de l’appétit et des comportements associés comme le comportement de furetage dans la recherche et la découverte de nourriture. Yiming Chen et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 19 février 2015

*¹ AgRP: Agouti Related Peptide, neuropeptide produit par le cerveau (Wikipedia) 

*² POMC: Pré-Opiomélanocortine, précurseur protéique de nombreuses hormones polypeptidiques (Wikipedia)

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ