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jeudi 28 février 2013

Identification des loci à risque avec effets partagés sur cinq troubles psychiatriques majeurs: analyse pangénomique

Différents types de dépression selon le moment d'apparition dans la maladie schizophrénique (d'après Spadone C.). In Annales Médico-psychologiques, revue psychiatrique, Volume 167, Issue 5, June 2009, Pages 385-391
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003448709001413

Des découvertes provenant d’études effectuées sur des familles et des jumeaux suggèrent que le bagage génétique au déclenchement de troubles psychiatriques n’est pas toujours directement associé aux troubles psychiatriques eux-mêmes, selon leur actuelle catégorisation. Notre but était d’identifier les variants génétiques sous-jacents, responsables d’effets partagés entre les cinq troubles psychiatriques recensés par le « Psychiatric Genomics Consortium », à savoir: troubles du spectre autistique, troubles d’hyperactivité avec déficit de l’attention, troubles bipolaires, dépression majeure et schizophrénie.

Nous avons analysé les données de polymorphismes du nucléotide simple (SNP) sur génome entier  pour les cinq troubles dans 33 332 cas et 27 888 contrôles de descendance européenne. Afin de caractériser les effets propres des allèles pour chaque trouble, nous avons appliqué une procédure de régression logistique multinomiale avec sélection de modèle pour identifier le modèle assurant le meilleur ajustement, pour l’évaluation des relations entre génotype et phénotype. Nous avons examiné les effets croisés des troubles propres aux loci précédemment identifiés sur génome entier pour les troubles bipolaires et la schizophrénie, et avons utilisé une analyse de risque polygénique pour examiner les effets sur un échantillon plus large de variants communs. Nous avons entrepris des analyses de voies de signalisation pour établir les associations biologiques sous-jacentes pour les cinq troubles. Nous avons utilisé une analyse d’expression de l’enrichissement de régions géniques pour recherche d’identification individuelle des allèles (QTL) [expression quantitative trait loci  - eQTL – dans le texte] afin de décider si les SNPs liés aux associations des troubles montraient de fait un enrichissement au niveau des SNPs de régulation sur des échantillons post mortem de tissus cérébraux.

Des SNPs au niveau de 4 loci ont dépassé les limites de significativité au niveau du génome entier (p<5x10-8) en première analyse: les régions des chromosomes 3p21 et 10q24, et SNPs au sein de deux sous-unités de canaux calciques dépendants du voltage, CACNA1C et CACNB2.  L’analyse sur sélection de modèle a confirmé un effet des ces loci pour plusieurs troubles. Les loci précédemment associés aux troubles bipolaires ou la schizophrénie ont montré une spécificité diagnostique variable. Les scores d’analyse de risque polygénique ont montré des associations d’effets croisés de troubles, notamment en ce qui concerne des pathologies débutant à l’âge adulte. L’analyse des voies de signalisation a confirmé un rôle des gènes codant pour la régulation des canaux calciques pour les cinq troubles mentionnés. Enfin, les SNPs avec évidence d’associations d’effets croisés étaient enrichis, pour ce qui est des marqueurs eQTL cérébraux.

Nos données montrent que des SNPs spécifiques sont associés à une variété de troubles psychiatriques débutant pendant l’enfance ou à l’âge adulte. En particulier, des variations de gènes codant pour le contrôle de l’activité des canaux calciques semblent provoquer des effets pléiotropiques sur la psychopathologie. Ces résultats apportent des évidences pertinentes dans la description plus avant des syndromes psychiatriques, vers une nosologie alimentée par la cause – même des pathologies.  Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, The Lancet, Early Online Publication 28 February 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ