Administration de doxorubicine seule versus administration intensive de doxorubicine + ifosfamide pour le traitement en première ligne du sarcome métastatique des tissus mous : essai de phase 3 randomisé et contrôlé

Mise en place en 2009 à Gustave Roussy, la consultation de diagnostic en 1 jour des sarcomes des tissus mous permet de mieux déceler ces tumeurs mal connues et d'enclencher rapidement une prise en charge spécialisée.
Source iconographique et légendaire: http://www.gustaveroussy.fr/en/newsletter/km_973-1360256514

Il n’existe pas à ce jour de médicament ciblé efficace pour le traitement de la plupart des sarcomes ; ainsi, la doxorubicine et l’ifosfamide – qui ont été utilisés dans le traitement du sarcome des tissus mous pendant plus de 30 ans – ont encore un rôle très important à jouer. Si la doxorubicine seule ou la combinaison de doxorubicine et d’ifosfamide devraient être utilisés en routine reste une question controversée. Nous avons étudié si une intensification des doses de doxorubicine avec ifosfamide améliore la survie des patients atteints de sarcome avancé des tissus mous en comparaison de la doxorubicine seule.

Nous avons mené cet essai de phase 3 randomisé et contrôlé (EORTC 62012) dans 38 hôpitaux dans dix pays. Nous avons inclus des patients atteints de sarcome des tissus mous de haut grade localement avancé ou métastatisé, non résécable, âgés de 18 à 60 ans, montrant un statut de rendement de 0 ou 1 selon les critères de l’OMS. Ces patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par méthode de minimisation pour recevoir soit doxorubicine (75 mg/m² en bolus par voie intraveineuse au jour 1 ou par perfusion intraveineuse continue d’une durée de 72h)  ou de doxorubicine en intensif (75 mg/m² ; 25 mg/m² par jour, du jour 1 au jour 3) + ifosfamide (10 g/m² sur 4 jours avec mesna et pegfilgrastim) comme traitement de première intention. La randomisation a été stratifiée par centre, statut de rendement (0 versus 1), âge (<50 ans versus ≥50 ans), présence de métastases hépatiques, et grade d’histopathologie (2 versus 3). Les patients ont été soumis aux traitements une fois toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques intolérables pour un nombre total de six cycles de traitement au maximum. Le critère principal mesuré était la survie globale sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 30 avril 2003 et le 25 mai 2010, 455 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir doxorubicine  (n=228) ou doxorubicine et ifosfamide (n=227). La durée médiane de suivi s’est établie à 56 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 31 – 77) dans le groupe doxorubicine seule et à 59 mois (36 – 72) dans le groupe combinaison doxorubicine et ifosfamide. Il n’a pas été relevé de différence significative en termes de survie globale entre les groupes (durée médiane de survie 12,8 mois [Intervalle de Confiance -IC-95,5%  de 10,5 à 14,3] dans le groupe doxorubicine versus 14,3 mois [12,5 à 16,5] dans le groupe doxorubicine et ifosfamide ; hazard ratio [HR] 0,83 [IC 95,5% 0,67-1,03] ; test log-rangs stratifié p=0,076). La durée médiane de survie sans progression de la maladie était significativement plus élevée dans le groupe doxorubicine et ifosfamide (7,4 mois [IC 95% 6,6 – 8,3] que dans le groupe doxorubicine (4,6 mois [2,9-5,6] ; HR 0,74 [IC 95% 0,60-0,90], test log-rangs stratifié p=0,003). Un nombre significativement plus important de patients du groupe doxorubicine et ifosfamide en comparaison du groupe doxorubicine ont montré une réponse globale (60 [26%] sur 227 patients versus 31 [14%] sur 228 ; p<0,0006). Les effets toxique de grade 3 et 4 les plus fréquents – qui étaient tous plus fréquents dans le groupe doxorubicine et ifosfamide que dans le groupe doxorubicine seule – étaient leucopénie (97 [43%] sur 224 patients versus 40 [18%] sur 223 patients), neutropénie (93 [42%]  versus 83 [37%]), neutropénie fébrile (103 [46%] versus 30 [13%]), anémie (78 [35%] versus 10 [5%]), et thrombocytopénie (75 [33%] versus un [<1%]).

Nos résultats ne soutiennent pas l’utilisation de doxorubicine et ifosfamide en intensif pour le traitement palliatif des sarcomes de tissus mous avancés, à moins que le but dudit traitement soit la diminution en volume de la tumeur. Ces résultats devraient permettre une personnalisation des soins chez les patients atteints de cette maladie. Prof Ian Judson MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 5 mars 2014

Financement : Cancer Research UK, EORTC Charitable Trust, UK NHS, Canadian Cancer Society Research Institute, Amgen

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ