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jeudi 6 mars 2014

Atacicept et sclérose en plaques (ATAMS) : étude randomisée de phase 2, en double-aveugle et contrôlée par placebo

Maladie inflammatoire du système nerveux se traduisant par la perte, à certains endroits (plaques), de myéline (gaine des fibres nerveuses) qui est remplacée par du tissu cicatriciel (sclérose). La sclérose en plaques atteint principalement des adultes jeunes avec prédominance féminine (60% des cas). On dénombre 3 à 5 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants en Europe et aux Etats - Unis.
Source iconographique et légendaire: http://www.larousse.fr/encyclopedie/medical/scl%C3%A9rose_en_plaques/16025
La déplétion en lymphocytes B est associée à une suppression de l’activité inflammatoire dans la sclérose en plaques. Notre but était d’étudié la sécurité et l’efficacité de l’atacicept, une protéine de fusion recombinante qui a un effet suppresseur de la fonction des cellules B et de la production d’anticorps.

Dans cette étude de phase 2 de 36 semaines en double-aveugle et contrôlée par placebo (ATAMS); effectuée en Australie, Canada, Europe et USA ; des patients âgés de 18-60 ans atteints de sclérose en plaques récidivante ont été répartis de manière aléatoire à l’aide d’un système vocal intéractif selon le ratio 1:1:1:1 et stratifiés selon leur région géographique pour recevoir des injections sous-cutanées hebdomadaires d’atacicept (25, 75, ou 150 mg) ou le placebo. Ni les patients, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré était le changement en nombre moyen de lésions détectables par amplification au gadolinium révélées par IRM en pondération T1 par patient et par examen entre les semaines 12 et 36. Les critères d’efficacité ont été  analysés sur population en intention de traiter. Les patients ayant participé à cette première étape d’étude jusqu’à son terme (semaine 36) étaient éligibles pour participer à une étude d’extension à long terme (ATAMS EXT), consistant en une phase en double-aveugle, suivie d’une phase d’essai en ouvert, sur une durée totale de 5 ans au maximum. La terminaison de l’étude a été effectuée prématurément, après que le conseil de suivi indépendant des données et de la sécurité ait noté une augmentation du taux annuel de récidives sous atacicept. Le protocole a été amendé et a ainsi inclus une période de 60 semaines de suivi par mesure de sécurité; afin de permettre la mise en place d’un traitement avec un médicament porteur d'une AMM permettant de le prescrire à des patients atteints de sclérose en plaques, et d’obtenir ce faisant des changements en termes de nombre de lésions détectables par amplification au gadolinium et révélation par examen IRM en pondération T1 subséquent; et ce pendant la durée totale de la période en double-aveugle de l’essai ATAMS. (…).

Entre le 23 avril 2008, la terminaison prématurée de l’étude le 11 septembre 2009, 255 patients ont été répartis de manière aléatoire : 63 sous placebo, 63 sous atacicept 25 mg, 64 sous 75 mg, et 65 sous 150 mg. 90 (35%) ont participé à l’essai jusqu’à la visite de suivi de la semaine 36, 26 (10%) sont sortis de l’étude avant sa terminaison (dont un patient qui a abandonné avant de recevoir le traitement à l’étude), et 139 (55%) sont sortis du fait de la terminaison de l’étude. Pendant la période d’essai ATMS en double-aveugle,  les taux annualisés de récidive étaient plus élevés dans les groupes atacicept que dans le groupe placebo (atacicept 25 mg, 0.86, Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.43-1.74 ; 75 mg, 0.79, 0.40-1.58 ; 150 mg, 0.98, 0.52-1.81 ; placebo, 0.38, 0.17-0.87). Le nombre moyen de lésions par examen de détection par amplification au gadolinium et révélées par IRM en pondération T1 était similaire dans tous les groupes (25 mg, 2.26, 0.97-5.27; 75 mg, 2.30, 1.08-4.92; 150 mg, 2.49, 1.18-5.27; placebo, 3.07, 1.40-6.77). Sept patients (l’un prenant le placebo et six atacicept) sont ont interrompu le traitement du fait d’évènements indésirables. Un décès est survenu dans le groupe placebo. Pendant la période de suivi de sécurité, les concentrations en immunoglobulines et en comptages de cellules B sont revenus à des niveaux relevés avant traitement et les taux annualisés de récidive mesurés dans les groupes atacicept ont baissé pour atteindre ceux mesurés dans le groupe placebo.

L’augmentation d’activité de la maladie en termes cliniques associée à l’atacicept suggère que le rôle des cellules B et celui de l’immunité humorale dans la sclérose en plaques est complexe. Pour les études d’exploration de l’immunomodulation thérapeutique dans la sclérose en plaques, un suivi d’étude rigoureux pour ce qui est des effets cliniques négatifs révélés par IRM est recommandé. Prof Ludwig Kappos MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 6 mars 2014

Financement : Merck Serono (Merck KGaA) et EMD Serono (Merck KGaA)


Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ