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jeudi 20 mars 2014

Héritabilité des variations de la réponse glycémique à la metformine : étude sur génome entier des aspects complexes

Mécanisme d'action de la Metformine.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/le-medicament-en-premiere-ligne-dans-le-traitement-du-diabete-de-type-2-devoile-ses-secrets-de-fonctionnement
La metformine est le premier produit administré per os utilisé dans le traitement du diabète de type 2 ; toutefois, la réponse glycémique à ce médicament est très variable. La compréhension de la contribution de la génétique à la réponse à la metformine pourrait améliorer les possibilités de personnalisation des traitements à base de metformine. Notre but était d’établir l’héritabilité de la réponse glycémique à la metformine à l’aide d’une méthode d’analyse des aspects complexes sur génome entier (méthode GCTA).

Dans cette étude GCTA, nous avons obtenu des données sur les concentrations en HbA1c avant et pendant les traitements à la metformine extraites de l’étude "Audit et Recherche sur Génétique du Diabète" à Tayside, Ecosse (étude GoDARTS), qui inclut une cohorte de patients atteints de diabète de type 2, liée à des bases de données exhaustives et à une étude d’association sur génome entier. Nous avons appliqué la méthode GCTA afin d’estimer l’héritabilité pour quatre paramètres de la réponse glycémique à la metformine : diminution absolue en HbA1c, diminution en proportion de HbA1c, diminution ajustée en HbA1c, atteinte ou non de la proportion cible de HbA1c de moins de 7% (53 mmol/mol), avec ajustement pour la valeur de HbA1c à la ligne de base et ajustement pour des co-variables clinique connues. L’estimation de l’héritabilité sur le plan chromosomique a été utilisée pour obtenir des données supplémentaires pour ce qui est de l’architecture génétique.

5 386 sujets ont été inclus dans l’ensemble des données, dont 2 085 montraient suffisamment de données permettant de définir la réponse glycémique à la metformine. L’héritabilité de la réponse glycémique à la metformine a montré une variabilité fonction du phénotype, avec une héritabilité de 34% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1-68 ; p=0.022) pour ce qui est de la diminution en valeur absolue en HbA1c, ajustée par rapport aux valeurs d’HbA1c obtenues au cours du prétraitement. Les estimations en termes d’héritabilité sur le plan chromosomique suggèrent que la contribution génétique provient probablement de variations individuelles réparties dans génome, produisant chacune un effet faible à modéré, plutôt qu’à partir d’un nombre réduit de loci ayant chacun un effet important.

La réponse glycémique à la metformine est héréditaire, ainsi, la réponse glycémique à la metformine est, en partie, intrinsèquement liée aux variations biologiques individuelles. Des analyses génétiques plus poussées pourraient nous permettre une meilleure mise au point de protocoles stratifiés pour le décryptage des mécanismes d’action de la metformine. Dr Kaixin Zhou PhD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 19 mars 2014

Financement : Wellcome Trust

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ