Nombre total de pages vues

jeudi 13 mars 2014

Méthylation de l’ADN et Indice de Masse Corporelle : analyse sur génome entier

Méthylation de l'ADN et Indice de Masse Corporelle - Copyright: Science Photo Library
Source iconographique et légendaire: http://www.thelancet.com/
L’obésité est problème de santé majeur. Son étiologie est déterminée par les interactions entre mode de vie et  facteurs environnementaux et génétiques. Bien que des associations entre des variantes génétiques et l’Indice de Masse Corporelle (IMC) aient été identifiées, on ne dispose que de peu de données sur les changements épigénétiques en relation avec l’IMC. Nous avons entrepris une analyse du niveau de méthylation au niveau des sites CpG sur génome entier, en relation avec l’IMC.

497 sujets d’origine européenne recrutés par le « Cardiogenics Consortium » ont formé notre cohorte de découverte. Nous avons classé leur ADN à l’aide du test Infinium HumanMethylation450 effectué sur sang complet. Après contrôle de qualité, les niveaux de méthylation ont été testés pour ce qui est de leur association avec l’IMC. Les sites de méthylation montrant une association avec un IMC faussée (artefact) avec une valeur de q de 0.05 ou moins étaient retenus pour réplication dans une cohorte de 339 patients sans lien avec la cohorte initiale de patients d’ethnie caucasienne originaires d’Europe du Nord et issus de la cohorte MARTHA.  Les sites demeurant significatifs dans cette cohorte primaire de réplication étaient testés dans une seconde cohorte de réplication de 1789 patients d’origine Européenne appartenant à la cohorte KORA. Nous avons examiné aussi si les niveaux de méthylation au niveau de sites identifiés montraient une association avec l’IMC et l’ADN du tissu adipeux (n=635) et de la peau (n=395) obtenus chez des femmes blanches participant à l’étude Mu THER. Finalement, nous avons examiné une association méthylation – au niveau de sites associant IMC avec variantes génétiques et l’expression génique.

20 sujets de la  cohorte de découverte ont été exclus des analyses après contrôle de qualité, laissant l’effectif de l’étude s’établir à 459 participants. Après prise en compte des covariables, nous avons identifié une association (valeur de q0.05) entre méthylation au niveau de cinq sondes sur trois gènes différents et l’IMC. Les associations entre avec trois de ces sondes – cg22891070, cg27146050, et cg16672562, toutes situées dans l’intron 1 de HIF3A- ont été confirmées à la fois dans la première et la deuxième cohorte de réplication. Pour chaque augmentation de 0.1 de l’indice de méthylation β au niveau de cg22891070, l’IMC était de 3.6% (Intervalle de Confiance -IC-95% 2.4-4.9) plus élevé dans la cohorte de découverte, de 2.7% (1.2-4.2) plus élevé dans la cohorte de réplication primaire, et de 0.8% (0.2-1.4) plus elevé dans la cohorte de réplication secondaire. Concernant la cohorte Mu THER, la méthylation au niveau de cg22891070 du tissu adipeux était associée à l’IMC (p=1.72 x 10-5) mais pas au niveau de la peau (p=0.882). Nous avons obtenu une corrélation inverse (p=0.005) entre la méthylation au niveau de cg22891070 et l’expression de l’une des sondes HIF3A d’expression génique dans le tissu adipeux.  Deux polymorphismes à simple nucléotide -rs8102595 et rs3826795- ont montré des associations indépendantes avec le niveau de méthylation au niveau de cg22891070 sur toutes les cohortes. Cependant, ces polymorphismes à simple nucléotide n’étaient pas significativement associés à l’IMC.

Un IMC augmenté chez les adultes d’origine Européenne est associée une méthylation augmentée au niveau du locus HIF3A dans les globules routes et dans le tissu adipeux. Nos résultats suggèrent que la perturbation des voies de signalisation des facteurs de transcription inductibles par l’hypoxie pourrait jouer un rôle important dans la réponse aux phénomènes de surpoids corporel chez les personnes.  Katherine J Dick PhD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 13 mars 2014

Financement : Commission Européenne, National Institute for Health Research, British Heart Foundation et Wellcome Trust

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ