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vendredi 13 juin 2014

Le losmapimod, un nouvel inhibiteur de la protéine kinase activée par le mitogène p38 dans l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST : un essai randomisé de phase 2

Anatomie du coeur. Coupe sagittale (en haut) et vue postérieure (en bas). (...). L'infarctus du myocarde est déclenché par l'obstruction d'une artère qui alimente le coeur en sang et donc en oxygène (artère coronaire).  Privées d'oxygène, les cellules du coeur meurent rapidement sur une zone plus ou moins étendue. Cela entraîne des problèmes de contraction du muscle cardiaque (myocarde) se manifestant par des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque, voir l'arrêt du coeur.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/l-infarctus-du-myocarde
L’inhibition de la p38 MAPK a des effets protecteurs sur le myocarde. Nous avons étudié le losmapimod, un inhibiteur puissant de la p38 MAPK, chez des patients atteints d’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) dans un essai randomisé en double – aveugle et contrôlé par placebo.

D’octobre 2009 à novembre 2011, des patients atteints de NSTEMI ont été assignés pour recevoir losmapimod per os (administration de d’une dose d’attaque de 7.5 mg ou de 15.0 mg, suivie de l’administration de 7.5 mg deux fois par jour) ou le placebo correspondant, les groupes de patients étant établis selon le ratio 3 :3 :2. Les évènements relatifs à la sécurité de l’essai consignés étaient les événements indésirables graves, les concentrations en alanine aminotransferase (ALT) sur 12 semaines, et les incidents cardiaques (mort, infarctus du myocarde, ischémie récurrente, accidents cérébrovasculaires, insuffisance cardiaque) à 90 jours. Les résultats d’efficacité étaient représentés par les concentrations de protéine C-réactive mesurée par dosage ultra-sensible (hsCRP) et de peptide natriurétique de type B (BNP) à 72 h et à 12 semaines, ainsi que l’aire sous la courbe de la troponine I sur 72 h. Les groupes losmapimod ont été réunis pour l’analyse. (…).  

Sur les 535 patients recrutés, 526 (98%) ont reçu au moins une dose de traitement à l’étude (losmapimod n=388 et placebo n=138). Les résultats relatifs à la sécurité de l’essai n’ont pas montré de différences intergroupes significatives. Les concentrations en hsCRP à 72h étaient plus basses dans le groupe losmapimod que dans le groupe placebo (moyenne géométrique 64.1 nmol/L, Intervalle de Confiance -IC- 95% 53.0-77.6 versus 110.8 nmol/L, 83.1-147.7 ; p=0.0009) mais étaient similaires à 12 semaines. Les concentrations moyennes précoces en BNP étaient similaires à 72h mais significativement plus basses dans le groupe losmapimod à 12 semaines (37.2 ng/L, IC 95% 32.3-42.9 versus 49.4 ng/L, 38.7-63.0 ; p=0.04) Les AUC moyennes de troponine I n’ont pas montré de différences.

L’inhibition de la p38 MAPK à l’aide de losmapimod adminstré per os a été bien toléré chez des patients atteints de NSTEMI et pourrait permettre une amélioration des résultats chez des patients après syndrome coronarien aigu.  Prof L Kristin Newby MD et al dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 13 juin 2014

Financement : GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ