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vendredi 19 septembre 2014

Panobinostat + bortezomib et dexamethasone versus placebo + bortezombib et dexamethasone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant et réfractaire : étude multicentrique de phase 3, randomisée en double-aveugle

Complications du myélome.
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_166/site/html/4.html
Le panobinostat est un inhibiteur pan-HDAC * montrant une activité anti-myélome lorsqu’il est combiné avec le bortezomib et la dexamethasone. Notre but était de comparer panobinostat, bortezomib, et dexamethasone avec placebo, bortezomib et dexamethasone chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant réfractaire.

PANORAMA1 est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double – aveugle et contrôlée par placebo effectuée avec des patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant et réfractaire ayant reçu de un à trois traitements au préalable. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système internet interactif, stratifiés par nombre de traitements préalables et par utilisation préalable de bortezomib, pour recevoir - en cycles de 21 jours – le placebo ou le panobinostat (20 mg ; aux jours 1, 3, 5, 8, 10, 12, per os) tous deux en combinaison avec le bortezomib (1.3 mg/m2 aux jours 1, 4, 8, 11, par voie intraveineuse) et la dexamethasone (20 mg aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, per os). Ni les patients, ni les médecins, ni les investigateurs en charge de l’analyse des données n’ont eu accès au tableau de randomisation avant analyse ; le chassé-croisé n’était pas permis. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression de la maladie - (…) basée sur les constats des investigateurs - et a été analysé sur population en intention de traiter. L’étude est toujours en cours ; toutefois, le recrutement de patients est clos. (…).

786 patients ont été recrutés entre le 21 janvier 2010 et le 29 février 2012, avec 387 patients assignés par randomisation pour recevoir panobinostat, bortezomib, et dexamethasone et 381 assignés par randomisation pour recevoir placebo, bortezomib, et dexamethasone. La période médiane de suivi était de 6.47 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 1.81 – 13.47) dans le groupe panobinostat et de 5.59 mois (2.14 – 11.30) dans le groupe placebo. La période médiane de suivi sans progression était significativement plus longue dans le groupe panobinostat que dans le groupe placebo (11.99 mois [Intervalle de Confiance -IC-95% 10.33-12.94] versus 8.08 mois [7.56-9.23] ; hazard radio [HR] 0.63, IC 95% 0.52-0.76 ; p<0.0001).
Les données de survie globale ne sont pas complètes à ce jour; toutefois, au moment de la présente analyse, la survie globale médiane est de 33.64 mois (IC 95% 31.34 - non estimable) pour le groupe panobinostat et de 30.39 mois (26.87 - non estimable) pour le groupe placebo (HR 0.87, IC 95% 0.69-1.10 ; p=0.26).
La proportion de patients montrant une réponse globale au traitement n’est pas différente entre les deux groupes (235 [60.7%, IC 95% 55.7-65.6] pour le groupe panobinostat versus 208 [54.6%, 49.4-59.7] pour le groupe placebo ; p=0.09) ; cependant, la proportion de patients montrant une réponse complète ou quasi complète au traitement était significativement plus élevée dans le groupe panobinostat que dans le groupe placebo (107 [27.6%, IC 95% 23.2-32.4] versus 60 [15.7%, 12.2-19.8] ; p=0.00006).
Des réponses minimales au traitement ont été notées chez 23 (6%) patients du groupe panobinostat et chez 42 (11%) patients du groupe placebo. La durée médiane de réponse (réponse partielle ou mieux) était de 13.14 mois (IC 95% 11.76-14.92) dans le groupe panobinostat et de 10.87 (9.23-11.76) mois dans le groupe placebo. La période médiane de temps d’atteinte de réponse (réponse partielle ou mieux) était de 1.51 mois (1.41-1.64) dans le groupe panobinostat et de 2.00 mois (1.61-2.79) dans le groupe placebo. Les résultats anormaux de laboratoire de grade 3-4 fréquemment rencontrés et les évènements indésirables (ne tenant pas compte du médicament à l’étude) incluaient thrombocytopénie (256 [67%] dans le groupe panobinostat versus 118 [31%] dans le groupe placebo), lymphopénie (202 [53%] versus 150 [40%]), diarrhée (97 [26%] versus 30 [8%]), asthénie ou fatigue (91 [24%] versus 45 [12%]), et neuropathie périphérique (67 [18%] versus 55 [15%]).

Nos résultats suggèrent que l’addition du panobinostat pourrait être utile à l’arsenal de traitements déjà en place pour les patients atteints de myélome multiple récidivant ou myélome multiple récidivant et réfractaire. Un suivi plus long sera nécessaire pour déterminer s’il y a un effet sur la survie globale. Prof Jesús San Miguel MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 19 septembre 2014

*HDAC : Histone Désacétylase

Financement : Novartis Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ