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jeudi 9 octobre 2014

#asthme #éosinophiles #benralizumab #interleukine5 Anticorps monoclonal contre la sous-unité α du récepteur à l’interleukine 5 beralizumab versus placebo pour l’asthme éosinophilique non contrôlé : essai de phase 2b portant sur plusieurs doses

Asthme à l'étude. Ecran de contrôle pour mesurer l'oxyde nitrique exhalé (eNO) sur patient asthmatique. L'appareil NIOX permet de déterminer la fraction de NO en présence dans l'air expiré. Le patient inhale l'air exempt de NO par un embout. La teneur en NO dans l'air expiré est vérifiée. La valeur mesurée est en corrélation directe avec l'inflammation dans les bronches d'une part et avec la charge d'allergènes d'autre part. Centre d'investigation clinique (CIC). CHU de Nantes, hôpital Laennec.
Source iconographique et légendaire: 
http://serimedis.inserm.fr/fr/asset/search/Inflammation/page/1
L’inflammation éosinophilique persistente de voies aériennes dans l’asthme augmente le risque d’exacerbations. Dans une étude de phase 2b portant sur plusieurs doses, notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de benralizumab, un anticorps monoclonal contre la sous – unité α du récepteur à l’interleukine 5 provoquant la diminution des éosinophiles sanguins et des éosinophiles des voies aériennes, chez les adultes atteints d’asthme éosinophilique non contrôlé.

Nous avons effectué une étude de phase 2b portant sur plusieurs doses, randomisée en double – aveugle et contrôlée. Les patients éligibles étaient des adultes âgés de 18 à 75 ans atteints d’asthme non contrôlé, prenant des corticostéroïdes à dose moyenne ou haute par inhalation et des β-agonistes à action prolongée, et ayant présenté deux à six exacerbations au cours de l’année précédente. Les sujets fumeurs ou anciens fumeurs étaient exclus de l’étude. Nous avons utilisé l’index ELEN (algorithme permettant de prédire les situations de concentration élevée en éosinophiles dans les expertorations) ou la fraction en oxyde nitrique de l’air expiré à la ligne de base pour stratifier patients en fonction de leur statut éosinophilique ; nous avons ensuite réparti les sujets éosinophiliques selon un ratio 1:1:1:1 avec un système vocal interactif par internet pour recevoir le placebo, 2 mg de benralizumab, 20 mg de benralizumab, ou 100 mg de benralizumab, ainsi que des individus non-éosinophiliques selon un ratio 1:1 pour recevoir le placebo ou 100 mg de benralizumab. Les médicaments à l’étude étaient administrés à raison de deux injections sous-cutanées toutes les 4 semaines pour les trois premières doses, puis toutes les 8 semaines  pendant 1 an. Ni les patients, ni les médecins traitants, ni les investigateurs de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était le taux annuel d’exacerbations chez les sujets éosinophiliques après une année de suivi. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter modifiée. (…).

Entre le 3 janvier 2011 et le 6 mars 2012, nous avons assigné 324 sujets éosinophiliques au placebo (n=80) ou au benralizumab 2 mg (n=81), 20 mg (n=81), ou 100 mg (n=82); et 258 sujets non-éosinophiliques au benralizumab  100 mg (n=142, 140 inclus dans l’analyse) ou au placebo (n=143, 142 inclus dans l’analyse). Chez les individus éosinophiliques, le benralizumab a diminué les taux d’exacerbation en comparaison de ceux observés sous placebo dans le groupe 100 mg (0.34 versus 0.57, réduction de 41%, Intervalle de Confiance [IC] 80% de 11 à 60, p=0.096), mais ni dans le groupe 2 mg (0.65 versus 0.57, différence -9%, IC 80% de -59 à 26, p=0.781) ni dans le groupe 20 mg (0.37 versus 0.57, réduction 36%, IC 80% de 3 à 58, p=0.173). Chez les patients montrant un taux seuil d’éosinophiles à la ligne de base de 300 cellules par µL, les taux d’exacerbation dans le groupe benralizumab 20 mg (n=70) et 100 mg (n=97) étaient plus bas que dans le groupe placebo (n=83 ; 0.30 versus 0.68, diminution de 57%, IC 80% de 33 à 72, p=0.015 pour la dose de 20 mg ; différence 43%, IC 80% de 18 à 60, p=0.049 pour la dose de 100 mg). Nos résultats suggèrent que le benralizumab 20 mg et 100 mg se placent au plateau de la courbe de dose – réponse. Les événements indésirables dus aux traitements sont survenus chez 277 (72%) des 385 participants recevant le benralizumab (quelle qu’en soit la dose) en comparaison des 143 (65%) participants sur 221 recevant le placebo. Les nasopharyngites (44 [11%] patients recevant le benralizumab versus 13 [6%] patients recevant le placebo) et les réactions au site d’injection (60 [16%] patients versus huit [4%]) sont survenues plus fréquemment sous benralizumab que sous placebo.

Le benralizumab à des doses de 20 mg et de 100 mg semble diminuer les taux d’exacerbations de l’asthme chez les adultes atteints d’asthme éosinophilique non contrôlé et les éosinophiles sanguins d’au moins 300 cellules par µL, possiblement dû au ciblage du récepteur à l’interleukine 5 plutôt que le ligand interleukine 5. De futures investigations relatives aux traitements par le benralizumab dans des études de phase 3 sont recommandées. Prof Mario Castro MD et al, The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 9 octobre 2014

Financement : MedImmune

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ