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lundi 13 octobre 2014

#leucémie #CD19-CAR #celluleT #fludarabine #cyclophosphamide Cellules T exprimant des récepteurs à l’antigène chimérique CD19 pour la leucémie lymphoblastique aigüe chez les enfants et les jeunes adultes : essai de phase 1 à dose croissante

a. Les CARs incluent habituellement un domaine d'activation des cellules T, un ou plusieurs domaines co-stimulateurs, une région charnière, un domaine transmembranaire s'étendant sur la membrane cellulaire, un fragment antigénique de reconnaissance habituellement dérivé d'un anticorps. b. Shéma représentant une cellule un antigène CD19-CAR reconnaissant une cellule CD19+. Abréviation: CAR, récepteur antigénique chimérique
Source iconographique et légendaire: http://www.nature.com/nrclinonc/journal/v10/n5/fig_tab/nrclinonc.2013.46_F1.html
Le récepteur antigénique chimérique (CAR)  sur cellules T modifiées exprimant CD19 a montré une activité chez des patients atteints de leucémie lymphoblastique aigüe et de lymphome de cellule B, toutefois ; la faisabilité, la toxicité et les taux de réponse de patients recrutés et soumis des traitements lourds et évalués en essai clinique sur population en intention de traiter n’ont pas été rapportés. Notre but était de vérifier la faisabilité, la toxicité et la dose maximale tolérée, le taux de réponse et les corrélats en termes de biologie de la réponse chez des enfants et jeunes adultes atteints de pathologies malignes des cellules B traités avec des cellules T CD19-CAR.

Pour cette étude de phase 1 à dose croissante, des enfants et jeunes adultes (âge : de 1 à 30 ans) atteints de leucémie aigüe lymphoblastique ou lymphome non hodgkinien récidivants ou réfractaires ont été recrutés.  Des cellules T autologues ont été modifiées par un processus d’une durée de onze jours pour exprimer  un CD19-CAR incorporant une chaîne variable anti-CD19 à chaîne unique et deux domaines de signalisation TCR zeta et CD28. Tous les patients ont reçu de la fludarabine et de la cyclophosphamide avant une perfusion unique de cellules T CD19-CAR. Un protocole standard 3 + 3 a été appliqué pour évaluation de la dose maximale tolérée, les patients ont reçu soit 1 x 106 cellules T CAR transduites par kg (dose 1), 3 x 106 cellules T transduites par kg (dose 2), ou la totalité des cellules T CAR produites si la quantité de  cellules disponibles générées n’atteignait pas la dose définie à tester.  Après la phase de croissance de dose, une cohorte d’expansion a été mise en place pour administration de la dose maximale tolérée trouvée. (…).

Entre le 2 juillet 2012 et le 20 juin 2014, 21 patients (dont huit qui avaient déjà subi une greffe allogénique  de cellules hématopoïétiques au préalable) ont été recrutés et perfusés avec des cellules T CD19-CAR ; la dose de cellules à administrer n’a pu être générée chez deux patients (taux de fiabilité : 90%). Tous les patients recrutés ont été évalués pour ce qui est de leur réponse biologique. La dose maximale tolérée a été évaluée à 1 x 106 cellules T CD19-CAR par kg. Tous effets toxiques observés se sont révélés réversibles, le plus grave étant un syndrome de relâchement de cytokine de grade 4, survenu chez trois (14%) sur 21 patients (Intervalle de Confiance [IC] 95% 3.0-36.3). Les événements indésirables non – hématologiques de grade 3 les plus fréquents étaient fièvre (neuf [43%] sur 21 patients), hypocalcémie (neuf [43%] sur 21 patients), fièvre et neutropénie (huit [38%] sur 21 patients), et syndrome de relâchement de cytokine (trois [14%] sur 21 patients).

La thérapie par administration de cellules T CD19-CAR est applicable, sûre, et montre une activité anti-leucémique chez les enfants et les jeunes adultes atteints de leucémie lymphoblastique aigüe avec cellules B résistantes à la chimiothérapie. Toutes les toxicités observées se sont révélées réversibles ; aucune aplasie prolongée des cellules B n’a été rapportée. Daniel W Lee MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 13 octobre 2014

Financement : National Institutes of Health Intramural funds and St Baldrick's Foundation.


Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ