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vendredi 23 janvier 2015

#Cell #mutation #proteinekinasec #PKC #cancer Les Mutations des Protéines Kinases C liées au Cancer Révèlent leur Rôle de Suppresseur de Tumeur

Les mutations de kinases associées au cancer ont généralement été qualifiées d'oncogéniques, mais l'analyse des mutations PKC révèlent qu'elles sont pour la plupart des mutations de dégradation de fonction révélant un rôle de suppresseur tumoral pour cette kinase et un role moteur dans le changement de stratégies thérapeutiques ciblant la PKC.
PKC = Protéine Kinase C
Wild-type protein kinase C = protéine kinase C de type sauvage
Suppressed tumor growth = Croissance tumorale supprimée
Loss-of-function protein kinase C mutation = mutation dite de dégradation de fonction de la protéine kinase C
Enhanced tumor growth = Croissance tumorale augmentée
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674
Les isoenzymes  de la famille des Protéines Kinases C (PKC) restent des cibles du cancer insaisissables, malgré la fonction sans ambiguité de leurs puissants ligands que sont les esters de phorbol dans la progression des tumeurs, ainsi que la prévalence de leurs formes mutées. Nous avons ainsi analysé 8% des mutations PKC identifiées dans des cancers humains et trouvé, à notre grande surprise, que la plupart d’entre elles codent pour un peptide non fonctionnel (mutation de dégradation de fonction) et qu’aucune de ces-dites mutations n’est activatrice. Des mutations de dégradation de fonction sont ainsi trouvées dans tous les sous-groupes de PKC, empêchant leur liaison au messager secondaire, leur phosphorylation ou leur fonction catalytique. La correction de la mutation PKCβ de dégradation de fonction par édition du génome médiée par CRISPR* sur des cellules issues d’une lignée cellulaire de cancer du côlon chez un patient a permis la suppression la croissance tumorale indépendante de l’ancrage des cellules et la diminution de la croissance tumorale sur modèle de xénogreffe. En revanche, Des délétions hémizygotes ont eu pour effet de stimuler la croissance dépendant de l’ancrage cellulaire, révélant ce faisant que la mutation PKCβ est haploinsuffisante pour la suppression tumorale. Plusieurs mutations se sont révélées dominantes négatives, supprimant globalement toute signalisation PKC; par ailleurs, des analyses bioinformatiques ont montré que les mutations PKC coopèrent avec d’autres mutations simultanément exprimées chez les éléments promoteurs de tumeurs.  Ces données révèlent  que les isoenzymes de la famille PKC agissent comme suppresseurs de tumeurs, indiquant que les thérapies devraient cibler sur la restauration, et non l’inhibition de l’activité PKC. Corina E Antal et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 22 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

*L'acronyme CRISPR ou Clustered Regularly Interspaced Short PalindromicRepeats désigne en génétique une famille de séquence répétées. Cette famille se caractérise par des séries de répétitions directes, courtes (de 21 à 37 paires de bases) et régulièrement espacées par des séquences, généralement uniques, de 20 à 40 paires de bases. (Source : Wikipedia)

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