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lundi 27 avril 2015

#thelancetoncology #lymphome #leucémie #LNH #LLC #anticorpsmonoclonal #polatuzumabvedotin #rituximab Efficacité et activité du conjugué anticorps-médicament anti-CD79B polatuzumab vedotin dans le lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire et la leucémie lymphocytaire chronique : étude de phase 1


Globule blanc. (...). Leucémies et lymphomes sont les deux grands types de cancers qui touchent les globules blancs. De façon schématique, dans le cas des leucémies, le développement anarchique des cellules se fait dans la moelle osseuse, alors que dans le cas des lymphomes, il se fait dans les ganglions lymphatiques, donc en dehors de la moelle osseuse. Mais, leucémies et lymphomes sont parfois traités de la même manière.
Source iconographique et légendaire:http://www.eurekasante.fr/maladies/cancers/lymphomes.html 
Les patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire (LNH) ont un pronostic défavorable avec peu d’options de traitement. Le polatuzumab vedotin est un conjugué anticorps-médicament contenant un anticorps monoclonal anti-CD79B conjugué à l’agent de rupture des microtubules monomethyl auristatin E. notre but était d’évaluer la sécurité et l’activité clinique du polatuzumab vedotin dans le LNH à cellules B et la leucémie lymphocytaire chronique (LLC).

Dans cette étude ouverte de phase 1, multicentrique, nous avons recruté des patients atteints de LNH ou de LLC documentés, susceptibles d’exprimer l’anticorps monoclonal CD79B [(la confirmation de l’expression de l’anticorps n’étant pas requise pour être inclus[e] dans l’essai) -  et pour qui aucun médicament approprié pour tentative d’essai thérapeutique ou autre priorité n’étaient envisageables -] dans 13 centres. Les objectifs principaux de l’étude étaient d’étudier la sécurité et la tolérance au médicament à l’étude, d’en déterminer la dose maximale tolérable et d’identifier la dose de polatuzumab vedotin recommandée à appliquer en monothérapie ou en combinaison avec rituximab dans le cadre d’études de phase 2. Un protocole d’augmentation croissante de la dose (3+3) a été utilisé, dans lequel nous avons traité les patients avec le polatuzumab vedotin (0.1-2.4 mg/kg tous les 21 jours) dans des cohortes d’augmentation croissante de la dose distinctes, selon que les patients étaient atteints de LNH ou de LLC. Après détermination de la dose de polatuzumab à recommander en phase 2, nous avons recruté les patients présentant un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire et les patients présentant un LNH récidivant ou indolent réfractaire dans des cohortes spécifiques, selon l’indication. Nous avons aussi recruté des patients atteints de LNH récidivant ou réfractaire dans une cohorte additionnelle, pour étudier la faisabilité de la combinaison polatuzumab vedotin et rituximab 375 mg/m2. Tout patient ayant reçu au moins une dose de polatuzumab vedotin était intégré dans la population prise en considération pour analyse. (…).

Entre le 21 mars 2011 et le 30 novembre 2012, nous avons recruté 95 patients (34 dans la cohorte LNH à augmentation croissante de la dose, 18 dans la cohorte LLC d’augmentation croissante de la dose, 34 dans la cohorte LNH d’expansion à la dose recommandée pour phase 2, et neuf dans la cohorte LNH de combinaison avec rituximab ; aucune cohorte LLC d’expansion n’a été constituée du fait du manque d’activité au cours du protocole d’augmentation croissante de dose de la cohorte).
La dose recommandable déterminée pour administration chez les patients LNH en phase 2 était de 2.4 mg/kg, à la fois en monothérapie et en combinaison avec rituximab ; la dose maximale tolérée dans le LCC était de 1.0 mg/kg, représentant le résultat de la mesure des effets toxiques limitant la dose obtenu chez deux des cinq patients ayant reçu 1.8 mg/kg.
Des événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez 26 (58%) des 45 patients atteints de LNH traités en monothérapie à la dose recommandée pour la phase 2, les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquemment rencontrés étant neutropénie (18 [40%] sur 45), anémie (cinq [11%]), et neuropathie périphérique sensorielle (quatre [9%]).
Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 17 (38%) patients sur 45, ils incluaient diarrhée (deux patients), infection pulmonaire (deux patients), progression de la maladie (deux patients) et trouble pulmonaire (deux patients).
Sept (77%) patients sur les neuf patients de la cohorte de combinaison avec rituximab ont présenté des événements indésirables de grade 3-4, comprenant neutropénie (cinq [56%]), anémie (deux [22%]), et neutropénie fébrile (deux [22%]) rapportés chez plus d’un patient.
11 (12%) des 95 patients sont décédés au cours de l’étude : huit atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou récidivant (dû à la progression de la maladie chez quatre patients, infections chez trois patients [dont deux reliées au traitement], et à une ascite aggravée chez un patient) et trois patients atteints de LLC en rechute ou récidivante (dû à une progression de la maladie, une infection pulmonaire, et une pneumonie ; aucun décès n’a été imputé aux traitements).
À la dose recommandée en phase 2, des réponses objectives ont été observées chez 23 patients sur les 42 évaluables atteints de LNH et traités avec polatuzumab vedotin en monothérapie (14 des 25 atteints de lymphome diffus à larges cellules B, sept des 15 atteints de LNH indolent, et deux atteints de lymphome du manteau) et sept des neuf patients traités avec polatuzumab vedotin en combinaison avec le rituximab. Aucune réponse objective n’a été observée chez les patients atteints de LLC.

Le polatuzumab vedotin a montré une sécurité et un profil de tolérance acceptables  chez les patients atteints de LNH mais pas chez ceux atteints de LLC. Son activité clinique devra être étudiée plus avant chez les patients atteints de LNH.  Dr Maria Corinna A Palanca-Wessels, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 26 avril 2015

Financement : Genentech


Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ