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mardi 30 juin 2015

#thelancetneurology #maladied’alzheimer #neurodégénérescence #amyloïdose #Aβ #PSEN1 #PSEN2 #APP Étude longitudinale de neuroimagerie et marqueurs cliniques dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante : étude prospective de cohorte

Dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante, la maladie apparaît toujours avant l’âge de 65 ans. On dit ainsi que la « pénétrance » est complète à 65 ans. Cela veut donc dire que si un individu est porteur du gène muté, il aura les premiers symptômes de la maladie avant 65 ans. Ces caractéristiques s’appliquent aux 3 gènes connus puisque le gène PSEN1 est situé sur le chromosome 14, le gène PSEN2 est situé sur le chromosome 1 et le gène APP est situé sur le chromosome 21. Tous ces gènes sont présents dans le génome de chaque individu mais il suffit qu’un seul d’entre eux soit muté pour que la maladie apparaisse au cours de la vie de l’individu. A l'inverse si l'individu n'est pas porteur de l'anomalie génétique, il ne développera pas la maladie et ne la transmettra jamais à sa descendance. 
Source iconographique et légendaire: http://www.alzheimer-genetique.fr/patients/transmission-alzheimer-famille
Le modèle de biomarqueurs émet le postulat d’une séquence dynamique d’amyloïdose, de neurodégénérescence, et de déclin cognitif comme processus individuel partant de la maladie d’Alzheimer à un stade préclinique pour arriver à la démence. Malgré les évidences produites par des études transversales, une vérification avec des données individuelles de patients recueillies sur le long terme s’avère nécessaire.

Pour cette étude prospective de cohorte, des porteurs de mutations autosomiques dominantes de gènes associés à la maladie d’Alzheimer (âgés de 21 ans et plus) ont été recrutés sur tout le territoire des États-Unis à l’initiative de médecins traitants ou de membres de la famille des personnes atteintes. Les personnes présentant des mutations dans les gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, ont fait l’objet d’investigations au centre de Recherches sur la maladie d’Alzheimer de l’Université de Pittsburgh avec consultations à une fréquence d’une fois tous les 1-2 ans, entre le 23 mars 2003 et le 1er août 2014. Nous avons mesuré la charge cérébrale globale en protéine β-amyloïde (Aβ) par la mesure du métabolisme cortical postérieur à l’aide de la technique PET 18F-Fluorodéoxyglucose utilisant un traceur 11C-Pittsburgh Compound-B PET, le volume de l’hippocampe (corrigé en fonction de l’âge et du sexe) à l’aide d’une mesure IRM pondéré en T1, la mémoire verbale à l’aide d’une table à dix entrées test en vue de l’établissement d’un fichier pour le test différé de mots d’évaluation de la maladie d’Alzheimer, et la perception et compréhension au sens général des termes à l’aide de l’examen mini-mental status. Nous avons estimé les trajectoires globales des biomarqueurs au cours des années estimées depuis le début des symptomes à l’aide de modèles linéaires mixtes, et comparé ces estimations avec des données transversales recueillies chez des sujets de contrôles normaux sur le plan cognitif (âgés de 65-89 ans) et reconnus exempts (négatifs) pour ce qui est de l’amyloïdose, de l’hypométabolisme et de l’atrophie de l’hippocampe. Chez les sujets porteurs de mutations ayant été suivis le plus longtemps, nous avons examiné la progression individuelle de l’amyloïdose, du métabolisme, du volume de l’hippocampe, ainsi que la cognition afin d’identifier les changements longitudinaux sur le plan individuel (un changement était défini comme significatif s’il était observé une augmentation ou une diminution de deux ou plus du score Z par rapport aux sujets de contrôle).

16 personnes porteuses de mutations des gènes PSEN1, PSEN2, ou APP, âgés de 28 à 56 ans, ont accompli entre deux et huit évaluations (un total de 83 évaluations) sur 2-11 ans. Des différences significatives ont été notées chez les porteurs de mutations en comparaison des sujets de contrôle (p<0.01) selon l’ordre suivant : augmentation de l’amyloïdose (...), diminution du métabolisme (...), diminution du volume de l’hippocampe et de la mémoire verbale (...), et cognition générale diminuée (...). Parmi les sept participants au suivi le plus long (sept ou huit évaluations sur 6-11 ans), trois sujets présentaient une amyloïdose active sans neurodégénérescence progressive ou déclin cognitif, deux sujets positifs pour la protéine amyloïde ont montré une neurodégénérescence progressive et un déclin cognitif sans amyloïdose progressive, et deux sujets positifs pour la protéine amyloïde n’ont montré ni amyloïdose active, ni neurodégénérescence progressive ou déclin cognitif.

Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle l’amyloïdose reste la composante la plus précoce du modèle de biomarqueur dans la maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Nos examens individuels longitudinaux suggèrent l’existence de trois phases séquentielles dans le développement de la maladie d’Alzheimer autosomique dominante  - amyloïdose active, une période de stabilité amyloïde positive, et une neurodégénérescence et un déclin cognitif progressifs - indiquant que l’accumulation d’Aβ est presque complètement atteinte avant que la neurodégénérescence et le déclin cognitif progressifs ne surviennent. Ces résultats soutiennent nos efforts visant à cibler les dépôts précoces d’Aβ pour une prévention secondaire chez les sujets atteints de maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Wai-Ying Wendy Yau, BS, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2015

Financement : National Institute of Health et Howard Hughes Medical Institute


Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ    

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