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| Localisation de la CFTR* (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) dans un épithélium respiratoire normal (N) et mucoviscidosique avec mutation (F508) à l'état homozygote (DF508/508) Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/mucoviscidose |
L’ivacaftor a déjà été étudié chez des patients atteints de fibrose
kystique (mucoviscidose) porteurs de la mutation Gly551Asp-CFTR ou autres mutations « portail »* (gating mutation dans le texte). Nous
avons étudié ivacaftor chez des patients porteurs d’ARG117His-CFTR, une mutation associée à une fonction cellulaire
résiduelle.
Nous avons effectué cet essai clinique d’une durée de 24 semaines,
randomisé en double-aveugle, pour la réalisation duquel ont été recruté 69
patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, porteurs d’ARG117His-CFTR et présentant un volume
expiratoire forcé en une seconde (exprimé en pourcentage prévu : FEV1
prévu) d’au moins 40. Les patients éligibles ont été répartis de manière
aléatoire (1:1) pour recevoir le placebo ou
l’ivacaftor toutes les 12 heures pendant 24 semaines. La randomisation était
stratifiée par âge (6-11, 12-17, et ≥18 ans) et FEV1 prévu (<70,
de ≥70 à ≤ 90, et >90). Le critère principal était le changement absolu à partir
de la ligne des valeurs de FEV1 jusqu’à la semaine 24. Les critères
secondaires d’évaluation de l’essai incluaient les paramètres de sécurité et
les changements de teneur en chlore dans la sueur, ainsi que les symptômes
respiratoires mesurés par le questionnaire révisé de la fibrose kystique
[CFQ-R]. Une extension d’étude, effectuée en ouvert, a recruté 65 des patients
après washout ; après 12 semaines, nous avons effectué une analyse
intermédiaire.
Après 24 semaines, la différence en termes de changement absolu moyen de
FEV1 entre ivacaftor (n=34) et placebo (n=35) était de 2.1 points de
pourcentage (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -1.13 à 5.35 ; p=0.20). Le traitement avec ivacaftor a
eu pour résultat des différences significatives de teneur en chlore de la sueur
(-24.0 mmol/L, IC 95% de -28.01 à -19.93 ; p<0.0001) et en termes de scores au questionnaire sur les
symptômes respiratoires CFQ-R (8.4, de 2.17 à 14.61 ; p=0.009). Dans les groupes d’analyse précisés à l’avance, le FEV1
prévu était significativement amélioré sous ivacaftor chez les patients âgés de
18 ans et plus (différence entre traitement versus
placebo : 5.0 points de pourcentage, IC 95% de 1.15 à 8.78 ; p=0.01), mais pas chez les patients
âgés de 6 à 11 ans (-6.3 points de pourcentage, de -11.96 à -0.71 ; p=0.03).
Dans l’extension d’étude, à la fois
les différences en FEV1 prévu avant – après traitement intergroupe
placebo-ivacaftor et intragroupe
ivacaftor-ivacaftor intergroupe ont montré une amélioration du FEV1
prévu (changement absolu à partir de la ligne de base après le washout à la
semaine 12 : placebo-ivacaftor, 5.0 points de pourcentage [p=0.0005] ; ivacaftor-ivacaftor,
6.0 points de pourcentage [p=0.0006]).
Nous n’avons identifié aucun problème de sécurité (événements indésirables).
(…).
Bien que cette étude n’ait pas montré d’amélioration significative en
termes de FEV1 prévu, l’ivacaftor a significativement amélioré la
teneur en chlore de la sueur et le score respiratoire CFQ-R, ainsi que la
fonction pulmonaire chez les patients adultes porteurs de la mutation Arg11His-CFTR, indiquant qu’ivacaftor
pourrait bénéficier aux patients porteurs de la mutation Arg11His-CFTR qui présentent une maladie installée. Prof Dr Richard
B Moss, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne
en avant-première, 9 mai 2015
*La protéine CFTR - protéine membranaire responsable du flux d'ions chlorure - atteint la membrane cellulaire, mais le canal ne s’ouvre
pas de manière appropriée et le transport du chlore ne peut se faire
normalement
Financement : Vertex Pharmaceuticals Incorporated
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