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lundi 27 juillet 2015

#thelancethaematology #malignitémyéloïde #PF-04449913 Traitement avec PF-04449913, un antagoniste du récepteur smoothened, chez des patients atteints de malignités myéloïdes : étude d’innocuité et de pharmacocinétique de phase 1



Evolution de la mortalité par hémopathie maligne entre 1973 et 2003 (d'après CépiDc-Inserm)
Source iconographique et légendaire: http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/102/Chapitre_17.html
L’activation de la voie de signalisation Hedgehog contribue à la progression du cancer et du développement d’une résistance des cellules souches de la leucémie myéloïde aux traitements. Notre but était d’identifier la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour application en phase 2 de l’antagoniste PF-04449913 de la voie de signalisation Hedgehog dans les malignités myéloïdes.

Nous avons entrepris une étude ouverte de phase 1 établissant la posologie de schéma 3 + 3 du composé PF-04449913 chez des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aigue, de leucémie myéloïde chronique, de leucémie myélomonocytaire, de syndrome myélodysplasique, ou de myélofibrose qui étaient réfractaires, résistants ou intolérants aux traitements précédemment administrés, dans trois centres situés aux Etats-Unis et un en Italie. Les patients nouvellement diagnostiqués d’une pathologie pour laquelle ils n’avaient pas encore reçu de traitement, étaient inclus s’ils étaient non éligibles pour recevoir les traitements standards, ou si les traitements standards étaient considérés comme non appropriés. 
Les patients ont reçu le PF-04443313 une fois par jour de manière continue jusqu’à progression de la maladie, apparition d’effets toxiques non acceptables, ou sortie d’étude du patient, sur une période de 12 cycles de 28 jours au maximum. Des cycles supplémentaires étaient administrés si les patients présentaient des évidences de bénéfice clinique. La dose de départ était de 5 mg, elle était augmentée de 100% jusqu’à atteinte d’un premier effet toxique limitant la dose (DLT) et de 50% par la suite, en respectant le schéma clinique statistique 3 + 3. Le critère principal d’évaluation était les DLTs au premier cycle. Les critères d’évaluation secondaires étaient innocuité, tolérance, pharmacocinétique, et pharmacodynamie, et activité clinique préliminaire. (…).

Entre le 24 mars 2010 et le 7 septembre 2012, 47 patients ont été recrutés et inclus dans l’étude : 28 étaient atteints de leucémie myéloïde aigue, six de syndrome myélodysplasique, cinq de leucémie myéloïde chronique (deux en phase chronique, et trois en phase blastique), un de leucémie myélomonocytaire, et sept de myélofibrose. 
Les patients ont reçu le PF-04449913 une fois par jour aux doses suivantes : 5 mg (n=3 patients), 10 mg (n=3), 20 mg (n=3), 40 mg (n=3), 80 mg (n=8), 120 mg (n=3), 180 mg (n=3), 270 mg (n=5), 400 mg (n=9) et 600 mg (n=5). Deux patients ont présentés des DLTs (un dans le groupe 80 mg et un dans le groupe 600 mg). La MTD pour le PF-04449913 s’est établie à 400 mg administré une fois par jour. Des 47 patients recrutés, 28 (60%) ont présenté des événements indésirables liés au traitement, trois d’entre eux étaient de grade 4 en sévérité. Les événements indésirables liés au traitement les plus communément relevés étaient dysgueusie (13 [28%] patients), diminution de l’appétit (neuf [19%]), et alopécie (sept [15%]). Aucun des 15 décès survenus au cours de l’étude n’était relié au traitement. La pharmacocinétique a montré un schéma de décroissance proportionnelle à la dose. La demi-vie moyenne était de 23.9h (Déviation Standard -SD- 14.0) dans le groupe MTD. Une activité suggérée clinique comme telle était notée chez 23 (49%)  patients sur 47 présentant de malignités hématologiques. Sur la base de ces résultats, la dose recommandée pour étude de phase 2 s’est établie à 200 mg / jour ou moins.

Sur la base de ces résultats, le PF-04449913 est actuellement objet d’études de phase 2 chez des patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde aigue, et de myélofibrose. Giovanni Martinelli MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 26 juillet 2015.  

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ