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lundi 5 octobre 2015

#thelancetinfectiousdiseases #paludisme #malaria #Pfalciparum #Pvivax #artefenomel #artémisine Activité antimalarique de l’artefenomel (OZ439), antimalarique synthétique novateur, chez des patients atteints par le Plasmodium falciparum et le Plasmodium vivax malaria : étude ouverte de phase 2

Le pharmacophore original de l’artémisinine (cycle trioxane à fonction endoperoxyde sert de modèle aux pharmacochimistes pour la synthèse et la découverte de nouveaux antipaludiques.
Source iconographique et légendaire:http://dictionnaire.acadpharm.org/w/images/7/78/R%C3%A9daction-Art%C3%A9misinine.jpg

L’artefenomel est un trioxolane synthétique nouveau présentant des propriétés pharmacocinétiques améliorées en comparaison d’autres médicaments antimalariques avec artémisinine comme pharmacophore. L’artefenomel est généralement bien toléré chez les volontaires lorsqu’administré à des doses allant jusqu’à 1 600 mg et il a été développé comme médicament partenaire dans les traitements combinés. Nous avons étudié l’efficacité, la tolérance, et la pharmacocinétique de l’artefenomel administré à différentes doses chez des patients atteints par la malaria à Plasmodium falciparum ou à Plasmodium vivax.

Cet essai exploratoire de phase 2a, effectué en ouvert, a été réalisé à l’Hôpital des Maladies Tropicales de Bangkok, et au sein de l’Unité de Recherche Shokolo sur la Malaria, en Thaïlande. Des patients adultes, atteints par le paludisme aigu non compliqué à P falciparum et à P vivax ont reçu de l’artefenomel à dose unique administrée per os (200 mg, 400 mg, 800 mg, ou 1 200 mg). La première cohorte a reçu 800 mg. Les tests sur une dose nouvelle d’artefenomel dans une cohorte de patients étaient été décidés après étude de sécurité et d’efficacité effectuée sur une cohorte précédente. Le critère primaire d’évaluation était donné par les valeurs logarithmiques népériennes de réduction des maladies parasitaires par 24 h. Le traitement définitif administré per os à 36 h. (…).

Entre le 24 octobre 2010 et le 25 mai 2012, 82 patients ont été recrutés (20 dans chacune des cohortes 200 mg, 400 mg, et 800 mg, et 21 dans la cohorte 1 200 mg). Un patient a retiré son consentement (avant administration de l’artefenomel) mais il n’y a pas eu d’autres sorties d’étude. Le taux de réduction parasitaire par 24 h s’est échelonné de 0.90 à 1.88 pour P falciparum et de 2.09 à 2.53 pour P vivax. Toutes les doses étaient d’égale efficacité, à la fois pour la malaria à P falciparum et la malaria à P vivax, avec une demi-vie du taux d’élimination des parasites  passant de 4.1 (fourchette de 1.3 à 6.7) à 5.6 h (2.0 à 8.5) pour P falciparum et de 2.3 h (1.2-3.9) à 3.2 h (0.9-15.0) pour P vivax. Les concentrations plasmatiques maximales, proportionnelles à la dose administrée (jusqu’à 800 mg), étaient obtenues à 4h (valeur médiane). L’estimation de la demi-vie d’élimination était de 46-62h. Aucun évènement indésirable grave relié aux médicaments n’a été rapporté ; les autres évènements indésirables étaient généralement d’intensité modérée et réversibles ; avec la plus grande fréquence de prévalence mesurée dans la cohorte 1 200 mg (17 [81%] patients avec au moins un évènement indésirable). Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une augmentation asymptomatique de la concentration plasmatique en créatine phosphokinase (200 mg, n=5 ; 400 mg, n=3 ; 800 mg, n=1 ; 1 200 mg, n=3).

L’artefenomel est un peroxyde antimalarique nouveau, présentant un bon profil de sécurité, permettant une élimination rapide de la parasitémie à P falciparum et à P vivax. Sa longue demi-vie suggère une utilisation possible comme traitement monodose en combinaison avec d’autres médicaments. Aung Pyae Pyo, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 4 octobre 2015

Financement : Fondation Bill  & Melinda Gates, Wellcome Trust, et Département du Développement International du Royaume – Uni

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ