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lundi 4 janvier 2016

#thelancetneurology #épilepsie #cannabidiol Cannabidiol chez des patients atteints d’épilepsie résistante aux traitements : essai clinique interventionnel international ouvert

Marquage de neurone.Sur cette image, on observe des neurones embryonnaires de rat. Après 14 jours de culture, ils ont été transfectés par un plasmide codant pour la forme sauvage de la sous-unité gamma 2 du récepteur au GABA (GABRG2), un neurotransmetteur impliqué dans l’épilepsie, puis laissé en culture 19 jours supplémentaires avant fixation et marquage par immunofluorescence. Les noyaux cellulaires sont marqués en bleu par le Dapi, Gabrg2 est marqué en vert et les synapses inhibitrices sont repérées en rouge par un anticorps anti GAD6 (GAD65 + GAD67). Les synapses sont des zones de contacts fonctionnels entre neurones, où les signaux chimiques sont traduits. Notamment la présence de GABA. On note sur cette image la juxtaposition entre les éléments présynaptique (GAD, rouge) et postsynaptique (GABRG2, vert) au niveau de synapses inhibitrices, ainsi que la présence de GABRG2 au niveau extra-synaptique. Image réalisée au Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (CRICM) U975, Equipe "Cortex & Epilepsie".
Source iconographique et légendaire: 
http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/epilepsie

Au moins un tiers des patients atteints d’épilepsie présentent une forme de pathologie résistante aux traitements, associée à une forte morbidité et une mortalité augmentée. Les traitements anti-épileptiques à base de cannabis ont suscitent beaucoup d’intérêt; toutefois, les données scientifiques les concernant sont rares. Notre but était d’établir si d’adjonction de cannabidiol aux régimes médicamenteux se révèle sûre, tolérée, et efficace chez les enfants et les jeunes adultes atteints d’épilepsie résistante aux traitements.

Dans cet essai ouvert, des patients (âgés de 1 à 30 ans) atteints d’épilepsie sévère et incurable apparue au cours de l’enfance, placés sous médicaments antiépileptiques avant inclusion dans l’étude, ont été recrutés dans le cadre d’un programme d’accès élargi entrepris dans 11 centres d’étude de l’épilepsie situés aux Etats-Unis. Les patients ont reçu du cannabidiol par voie orale à raison de 2-5 mg/kg par jour, ou à une dose maximale de 25 mg / kg ou 50 mg / kg (en fonction du site). L’objectif principal était d’établir l’innocuité et la tolérance du cannabidiol ; et le paramètre principal d’efficacité mesuré était le pourcentage médian de changement en fréquence moyenne de survenue de crises motrices à douze semaines. L’analyse d’efficacité était évaluée sur population en intention de traiter modifiée. Les comparaisons, exprimées en pourcentage de changement de la fréquence de survenue de convulsions, ont été effectuées à l’aide du test U de Mann-Whitney.

Entre le 15 janvier 2014 et le 15 janvier 2015, 214 patients ont été recrutés ; 162 (76%) patients ont été suivis au moins 12 semaines à la suite de la prise d'une première dose de cannabidiol, et été inclus dans l’analyse d’innocuité et de tolérance; et 137 (64%) patients ont été inclus dans l’analyse d’efficacité. Dans le groupe de patients suivis pour ce qui est de l’innocuité du cannabidiol, 33 (20%) patients présentaient un syndrome de Dravet et 31 (19%) patients présentaient un syndrome de Lennox-Gastaut. Les patients ne présentant ni l’un ni l’autre des syndromes mentionnés plus haut étaient atteints d’épilepsies incurables d’origines et de types différents.
Des évènements indésirables ont été rapportés chez 128 (79%) des 162 patients du groupe d’analyse de l’innocuité. Les évènements indésirables rapportés chez plus de 10% des patients étaient somnolence, (n=41 [25%]), baisse d’appétit (n=31 [19%]), diarrhée (n=31 [19%]), fatigue (n=21 [13%]), et convulsion (n=18 [11%]). Cinq (3%) patients ont interrompu leur traitement du fait de la survenue d’un évènement indésirable. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 48 (30%) patients, inlcuant un décès - une mort inattendue, considérée comme indépendante du médicament à l’étude -. 20 (12%) patients ont présenté des évènements indésirables graves vraisemblablement reliés à la prise de cannabidiol, le plus commun d’entre eux étant défini comme état de mal épileptique* (n=9 [6%]). La fréquence médiane des crises motrices était de 30.0 (Intervalle Interquartile -IQR- 11.0 – 96.0) à la ligne de base et de 15.8 (5.6 -57.6) sur la période de distribution du traitement (12 semaines). La médiane de réduction des crises motrices mensuelles était de 36.5% (IAR 0-64.7).

Nos résultats suggèrent que le cannabidiol pourrait réduire la fréquence des crises motrices et pourrait présenter un profil d’innocuité adéquat chez les enfants et les jeunes adultes atteints d’épilepsie hautement résistante aux traitements. Des essais randomisés sont recommandés pour mieux caractériser le profil de sécurité et la véritable efficacité de ce produit. Dr Prof Orrin Devinsky, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 23 décembre 2015

Financement :    GW Pharmaceuticals, Epilepsy Therapy Project of the Epilepsy Foundation, Finding A Cure for Epilepsy and Seizures.       

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

* complication médicale la plus redoutée de l'épilepsie, elle engage le pronostic vital et fonctionnel (risques de séquelles neurologiques définitives).