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lundi 8 février 2016

#thelancetoncology #cancerdupoumon #CBNPC #anticorps #PD-L1 #CTLA-4 #durvalumab #tremelimumab Sécurité et activité antitumorale de durvalumab plus tremelimumab dans le cancer du poumon non à petites cellules : étude multicentrique de phase 1b

Source:http://www.planetesante.ch/Mag-sante/Cancer/De-tous-les-cancers-celui-du-poumon-est-le-plus-mortel

Les points de contrôle immunitaire PD-L1 et CTLA-4 inhibent l’activité antitumorale des cellules T. Le traitement combiné constitué de les anticorps anti-PD-L1 durvalumab et anti-CTLA-4 tremelimumab pourrait montrer une activité antitumorale plus importante que chacun des médicaments administré seul. Ainsi, notre but était d’évaluer l’effet de l’administration de durvalumab plus tremelimumab chez des patients atteints de cancer non à petites cellules avancé, squameux ou non squameux.

Nous avons effectué une étude multicentrique ouverte de phase 1b dans cinq centres de cancérologie situés aux États-Unis. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteint de CBNPC* localement avancé ou métastasé. Nous avons administré aux patients le durvalumab à des doses de 3 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, ou 20 mg/kg toutes les 4 semaines, ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines, et du tremelimumab à des doses de 1 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg toutes les 4 semaines pour ce qui est des six premières doses doses, puis toutes les 12 semaines pour ce qui est des trois doses suivantes administrées. Le critère principal d’évaluation de cette étude à méthodologie d’augmentation des doses était la sécurité de l’essai. Les analyses de sécurité étaient basés sur la population de patients traités. La phase d’expansion de doses de l’étude est toujours en cours.

Entre le 28 octobre 2013 et le 1er avril 2015, 102 patients ont été recrutés dans la phase d’augmentation de dose et reçu un traitement. Au moment de la présente analyse (1er juin 2015), la durée médiane de suivi était de 18.8 semaines (Intervalle Interquartile [IQR] 11-33). La dose maximale tolérée était dépassée dans la cohorte recevant durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 3 mg/kg, avec deux (30%) patients sur six présentant une toxicité limitant la dose (un cas d’augmentation de grade 3 de l’aspartate aminotransférase et de l’alanine aminotransférase et un cas d’augmentation de grade 4 de la lipase). Les évènements indésirables de grade 3 et de grade 4 liés au traitement étaient diarrhée (11 [11%]), colite (neuf [9%]), et lipase augmentée (huit [8%]). Les évènements indésirables menant à une interruption du traitement sont survenus chez 29 (28%) patients sur 102. Les évènements indésirables graves dus au traitement sont survenus chez 37 (36%) patients sur 102. 22 patients sont décédés au cours de l’étude, et trois décès étaient liés au traitement. Les décès liés au traitement étaient dus à des complications résultant d’une myasthénie grave (durvalumab 10 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 1 mg/kg), épanchement péricardique (durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 1 mg/kg), et trouble neuromusculaire (durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 3mg/kg).
Une preuve d’activité clinique a été notée à la fois chez des patients présentent des tumeurs PD-L1 positives et PD-L1 négatives. Des réponses objectives rapportées par les investigateurs ont été obtenues chez six (23%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 9-44) patients sur 26 dans la cohorte combinée sous tremelimumab 1 mg/kg, comprenant deux (22%, IC 95% 3-60) patients sur les neuf porteurs de tumeurs PD-L1 positives et quatre (29%, IC 95% 8-58) des neuf patients porteurs de tumeurs PD-L1 négatives, incluant ceux des patients sans détermination PD-L1 (quatre [40%, IC 95% 12-74] patients sur dix).

Le durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 1 mg/kg a montré un profil de tolérance gérable, avec une activité antitumorale indépendamment du status PD-L1, et a ainsi été sélectionné à cette dose pour des études de phase 3, qui sont toujours en cours. Prof Scott Antonia, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 5 février 2016

Financement : MedImmune

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

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