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On a beaucoup écrit sur la fragilité psychologique
de Van Gogh, sa schizophrénie et sur ses crises de délire accompagnées
d’hallucinations, ainsi que sur leurs conséquences directes sur son œuvre et sa
manière de voir le monde.
Source iconographique et légendaire: http://enfinlivre.blog.lemonde.fr/2013/01/05/van-gogh-reves-de-japon-et-hiroshige-lart-du-voyage/
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Les traitements thérapeutiques de la schizophrénie n’en soulagent pas les
symptômes chez tous les patients ; leur efficacité est limitée par de
fréquents effets secondaires, souvent sévères. Les études portant sur la
génétique de la maladie peuvent identifier de nouvelles cibles médicamenteuses ;
les médicaments dont le mécanisme d’action est directement lié à la génétique
ont vu récemment leurs chances de succès augmenter, sur le plan clinique. Des
études génétiques de grande ampleur portant sur la schizophrénie ont vu augmenter
le nombre de gènes et d’ensemble de gènes associés au risque. Notre but était d’examiner
le chevauchement entre les loci codant pour le risque de schizophrénie et les
cibles génétiques d’un ensemble de médicaments, afin de potentiellement
apporter des nouvelles contributions dans l’amélioration du traitement de la schizophrénie.
Nous avons défini les loci génétiques à risque de la schizophrénie, comme par
exemple des régions du génome conférant une significativité au niveau du génome
entier dans la dernière étude portant sur le génome entier mise en œuvre par le
Consortium de Génomique Psychiatrique qui a porté sur 36 989 cas, 113 075
sujets de contrôle et variants génétiques « perte de fonction »
observés seulement parmi 5 079 sujets dans une étude de séquençage d’exome
effectuée sur 2 536 cas de schizophrénie et 2 543 contrôles (Etude
Suédoise sur la Schizophrénie). À l’aide d’une base de données construite sous
forme de matrices orthogonales, nous avons recueilli des données relatives aux
cibles médicamenteuses recueillies dans les 167 ensembles de gènes ciblés par
des médicaments similaires sur le plan pharmacologique et examiné l’enrichissement
en loci à risque dans ces ensembles. Nous avons par la suite liés les données
de séquençage d’exomes avec le registre national des médicaments (Registre
Suédois des Médicaments de Prescription) afin d’évaluer la contribution des
rares variants de réponse au traitement, utilisant la clozapine pour estimer la
résistance au traitement.
Nous avons combiné les résultats des tests effectués sur les variants rares
et communs ; et, après correction pour pertinence des résultats lors tests
multiples, deux ensembles de gènes ont été associés avec les risque de
schizophrénie : agents contre l’amibiase et autres maladies provoquées par
les protozoaires (106 gènes, p=0.00046, Pcorrigée=0.024) et
antipsychotiques (347 gènes, p=0.00078, Pcorrigée=0.00078, Pcorrigée=0.046).
Une analyse poursuivie plus avant a mis en lumière le caractère d’indépendance
de l’effet d’enrichissement après enlèvement des gènes chevauchant ces deux
ensembles cibles. Nous avons un enrichissement significatif au niveau de toutes
les cibles d’antipsychotiques (70 gènes, p=0.0078) et des nouvelles cibles
prédites (277 gènes, p=0.019). Les patients atteints de schizophrénie
résistante aux traitements ont présenté un excès de variants perturbateurs chez
les cibles génétiques des antipsychotiques (347 gènes, p=0.0067) et chez les
gènes présentant un rôle dans l’efficacité antipsychotique (91 gènes,
p=0.0029).
Nos résultats sont indicateurs d’un chevauchement entre pathogénèse de la
schizophrénie et mécanisme d’action antipsychotique. Ce résultat est en
cohérence avec le caractère polygénique du mécanisme sous-tendant l’efficacité du
traitement et suggère qu’une thérapie monociblée pourrait être insuffisante. Nous
fournissons ici l’évidence du rôle des variants génétiques fonctionnels rares
dans la réponse aux traitements antipsychotiques, destinés aux patients dont l’information
génétique pourrait être indicatrice du traitement à prescrire. Finalement, nous
présentons un cadre d’identification nouveau d’identification des traitements à
partir des données génétiques, et d’amélioration de notre compréhension des mécanismes
thérapeutiques. Prof Douglas M Ruderfer,
PhD, et al, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant-première,
22 février 2016
Financement : Institut National de la Santé des Etats - Unis d’Amérique
Source : The Lancet Online /
Traduction et adaptation : NZ
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