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mardi 23 février 2016

#thelancetpsychiatry #schizophrénie #réponseantipsychotique #génomique Chevauchement de gènes, risque de schizophrénie et réponse antipsychotique : approche de médecine génomique

On a beaucoup écrit sur la fragilité psychologique de Van Gogh, sa schizophrénie et sur ses crises de délire accompagnées d’hallucinations, ainsi que sur leurs conséquences directes sur son œuvre et sa manière de voir le monde.
Source iconographique et légendaire: http://enfinlivre.blog.lemonde.fr/2013/01/05/van-gogh-reves-de-japon-et-hiroshige-lart-du-voyage/
Les traitements thérapeutiques de la schizophrénie n’en soulagent pas les symptômes chez tous les patients ; leur efficacité est limitée par de fréquents effets secondaires, souvent sévères. Les études portant sur la génétique de la maladie peuvent identifier de nouvelles cibles médicamenteuses ; les médicaments dont le mécanisme d’action est directement lié à la génétique ont vu récemment leurs chances de succès augmenter, sur le plan clinique. Des études génétiques de grande ampleur portant sur la schizophrénie ont vu augmenter le nombre de gènes et d’ensemble de gènes associés au risque. Notre but était d’examiner le chevauchement entre les loci codant pour le risque de schizophrénie et les cibles génétiques d’un ensemble de médicaments, afin de potentiellement apporter des nouvelles contributions dans l’amélioration du traitement de la schizophrénie.

Nous avons défini les loci génétiques à risque de la schizophrénie, comme par exemple des régions du génome conférant une significativité au niveau du génome entier dans la dernière étude portant sur le génome entier mise en œuvre par le Consortium de Génomique Psychiatrique qui a porté sur 36 989 cas, 113 075 sujets de contrôle et variants génétiques « perte de fonction » observés seulement parmi 5 079 sujets dans une étude de séquençage d’exome effectuée sur 2 536 cas de schizophrénie et 2 543 contrôles (Etude Suédoise sur la Schizophrénie). À l’aide d’une base de données construite sous forme de matrices orthogonales, nous avons recueilli des données relatives aux cibles médicamenteuses recueillies dans les 167 ensembles de gènes ciblés par des médicaments similaires sur le plan pharmacologique et examiné l’enrichissement en loci à risque dans ces ensembles. Nous avons par la suite liés les données de séquençage d’exomes avec le registre national des médicaments (Registre Suédois des Médicaments de Prescription) afin d’évaluer la contribution des rares variants de réponse au traitement, utilisant la clozapine pour estimer la résistance au traitement.

Nous avons combiné les résultats des tests effectués sur les variants rares et communs ; et, après correction pour pertinence des résultats lors tests multiples, deux ensembles de gènes ont été associés avec les risque de schizophrénie : agents contre l’amibiase et autres maladies provoquées par les protozoaires (106 gènes, p=0.00046, Pcorrigée=0.024) et antipsychotiques (347 gènes, p=0.00078, Pcorrigée=0.00078, Pcorrigée=0.046). Une analyse poursuivie plus avant a mis en lumière le caractère d’indépendance de l’effet d’enrichissement après enlèvement des gènes chevauchant ces deux ensembles cibles. Nous avons un enrichissement significatif au niveau de toutes les cibles d’antipsychotiques (70 gènes, p=0.0078) et des nouvelles cibles prédites (277 gènes, p=0.019). Les patients atteints de schizophrénie résistante aux traitements ont présenté un excès de variants perturbateurs chez les cibles génétiques des antipsychotiques (347 gènes, p=0.0067) et chez les gènes présentant un rôle dans l’efficacité antipsychotique (91 gènes, p=0.0029).

Nos résultats sont indicateurs d’un chevauchement entre pathogénèse de la schizophrénie et mécanisme d’action antipsychotique. Ce résultat est en cohérence avec le caractère polygénique du mécanisme sous-tendant l’efficacité du traitement et suggère qu’une thérapie monociblée pourrait être insuffisante. Nous fournissons ici l’évidence du rôle des variants génétiques fonctionnels rares dans la réponse aux traitements antipsychotiques, destinés aux patients dont l’information génétique pourrait être indicatrice du traitement à prescrire. Finalement, nous présentons un cadre d’identification nouveau d’identification des traitements à partir des données génétiques, et d’amélioration de notre compréhension des mécanismes thérapeutiques.  Prof Douglas M Ruderfer, PhD, et al, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant-première, 22 février 2016

Financement : Institut National de la Santé des Etats - Unis d’Amérique

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

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