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vendredi 10 juin 2016

#thelancet #exclusif #sarcomedestissusmous #olaratumab #doxorubicine Olaratumab et doxorubicine versus doxorubicine seule pour le traitement du sarcome des tissus mous : essai ouvert de phase 1b et essai randomisé de phase 2

Diagnostic d'un sarcome des tissus mous.
Source iconographique et légendaire: http://www.allodocteurs.fr/maladies/cancer/sarcome-des-tissus-mous-l-importance-d-un-diagnostic-precoce_5658.html
La doxorubicine représente la norme actuelle de traitement des patients atteints de sarcome des tissus mous métastatique. La survie globale médiane est de 12-16 mois avec ce traitement, mais peu de traitements nouveaux - si toutefois ils existent - ou de combinaisons nouvelles en chimiothérapie ont été capables d’améliorer ces piètres résultats.
L’olaratumab est un anticorps monoclonal contre le récepteur α du facteur de croissance des plaquettes sanguines humain ; l’olaratumab a montré une activité antitumorale sur des xénogreffes de sarcomes humains. Notre but était d’évaluer l’efficacité de l’administration du cocktail olaratumab  + doxorubicine chez des patients atteints de sarcome des tissus mous avancé ou métastatique.

Nous avons effectué une étude ouverte de phase 1b et une étude randomisée de phase 2 du traitement olaratumab + doxorubicine chez des patients atteints de sarcome des tissus mous non résécable ou métastasé dans 16 sites cliniques aux États-Unis. À la fois pour la phase 1b et la phase 2 de l’étude, les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, et présentaient un diagnostic de sarcome des tissus mous avancé ou métastatique histologiquement confirmé non préalablement traité avec des anthracyclines, un Score de performance ECOG de 0-2, et du tissu tumoral disponible pour la détermination de l’expression de PDGFRα par immunohistochimie. Dans la partie phase 2 de l’étude, les patients ont été assignés de manière aléatoire (1:1) pour recevoir olaratumab (15 mg/ kg) par voie intraveineuse au jour 1 et au jour 8 + doxorubicine (75 mg /m2) au jour 1 au cours de chaque cycle de 21 jours. Jusqu’à 8 cycles de traitement ont été effectués. La randomisation dynamique a été effectuée selon la technique de randomisation par minimisation. Les critères principaux d’évaluation étaient la sécurité pour la phase 1b et la survie sans progression de la maladie (…) pour la phase  2. (…).

15 patients ont été recrutés et traités par olaratumab + doxorubicine dans la phase 1b de l’étude, et 133 patients ont été randomisés (66 pour recevoir olaratumab + doxorubicine ; 67 pour recevoir doxorubicine seule) dans la phase 2 de l’étude, 129 (97%) d’entre eux ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude (64 ont reçu le cocktail olaratumab + doxorubicine, 65 ont reçu la doxorubicine). La médiane de survie sans progression était de 6.6 mois en phase 2 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.1-8.3) avec olaratumab + doxorubicine et de 4.1 mois (2.8-5.4) avec  doxorubicine (« hazard ratio » stratifié [HR] 0.67 ; 0.44-1.02, p=0.0615).
La médiane de survie globale était de 26.5 mois (20.9-31.7) avec olaratumab + doxorubicine et de 14.7 mois (9.2-17.1) avec doxorubicine (HR stratifié 0.46, 0.30-0.71, p=0.0003).
Le taux de réponse objective était de 18.2% (9.8-29.6) avec olaratumab + doxorubicine et de 11.9% (5.3-22.2) avec doxorubicine (p=0.3421).
La concentration stationnaire en olaratumab était atteinte au cours du cycle 3 avec les concentrations moyennes maximales et minimales s’étendant de 419 μg/mL (…) à 487 μg/mL (…) et de 123 μg/mL (…) à 156 μg/mL (…) respectivement.
Les évènements indésirables les plus fréquents avec olaratumab + doxorubicine versus doxorubicine seule incluaient neutropénie (37 [58%] versus 12 [18%]), mucosité (34 [53%] versus 23 [35%]), nausée (47 [73%] versus 34 (52%]), vomissement (29 [45%] versus 12 [18%]), et diarrhée (22 [34%] versus 15 [23%]). Des neutopénies fébriles de grade 3 ou plus étaient similaires dans les deux groupes (olaratumab + doxorubicine : huit (13%] patients sur 64 versus doxorubicine : neuf [14%] patients sur 65).

Cette étude d’olaratumab avec doxorubicine chez des patients atteints de sarcome des tissus mous avancé a satisfait aux critères d’évaluation prédéfinis pour ce qui est de la survie sans progression et présenté une amélioration hautement significative de 11.8 mois de la médiane de survie globale, suggérant un potentiel changement de protocole de traitement des sarcomes tissus mous. Dr William D Tap, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 9 juin 2016

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ