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mercredi 7 septembre 2016

#thelancet #sclérosetubéreuse #épilepsie #everolimus #Everolimus comme thérapie adjuvante pour le traitement des crises d’épilepsie localisées associées à une sclérose tubéreuse (EXIST-3) : étude de phase 3, randomisée, en double – aveugle et contrôlée par placebo

Mécanisme de la Sclérose Tubéreuse de Bourneville
Source iconographique et légendaire: http://sclerose-tubereuse.com/spasmes-infantiles-epilepsie/
L'évérolimus est un inhibiteur du système mTOR, un médicament immunosuppresseur dérivé de la rapamycine (sirolimus) ; il a été utilisé pour le traitement de plusieurs tumeurs bénignes associées avec la sclérose tubéreuse complexe. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité d’une exposition à deux concentrations différentes d’évérolimus, 3-7 ng/mL (exposition faible) et 9-15 ng/mL (exposition forte), en comparaison avec placebo comme thérapie adjuvante pour le traitement des crises d’épilepsie localisées en association avec une sclérose tubéreuse complexe.
Dans cette étude de phase 3, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo, des patients éligibles âgés de 2 ans à 65 ans, atteints de sclérose tubéreuse complexe et de crises d’épilepsies résistantes aux traitements (≥16 sur une période de 8 semaines à la ligne de base) recevant de un à trois médicaments antiépileptiques ont été recrutés dans 99 centres situés dans 25 pays. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) par randomisation par blocs (blocs de 6) mise en œuvre par un logiciel de technique de réponse interactive, pour recevoir le placebo,  l’évérolimus à faible dose, ou l’évérolimus à forte dose. La randomisation était stratifiée par sous-groupe d’âge (<6ans, de 6 à <12 ans, de 12 à <18 ans, et ≥12 ans). Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel du site, ni l’équipe en charge de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. La dose de départ d’évérolimus dépendait de l’âge, de la surface corporelle, et de la prise concomitante d’inducteurs du cytochrome 3A4/P-glycoprotéine.
Des ajustements de dose étaient effectués par paliers afin d’atteindre la dose cible au cours d’une période de titration de six mois, et, si besoin, au cours d’une période dite de maintenance de 12 semaines au cours de la phase capitale. Les patients, ainsi que le personnel soignant, ont enregistré les évènements de crise d’épilepsie pendant toute la durée de l’étude. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le changement depuis la ligne de base de la fréquence des crises d’épilepsie au cours de la période de maintenance, définie par le taux de réponse (proportion de patients réalisant une diminution d’au moins 50% en termes de fréquence des crises d’épilepsie) ainsi que la diminution de la fréquence des crises d’épilepsie, chez tous les patients randomisés. (…).

Entre le 3 juillet 2015 et le 29 mai 2015, 366 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo (n=119), l’évérolimus à faible dose (n=117), ou l’évérolimus à dose élevée (n=130). Le taux de réponse était de 15.1% sous placebo (Intervalle de Confiance [IC] 95% 9.2-22.8 ; 18 patients) en comparaison du taux de réponse de 28.2% sous évérolimus à faible dose (IC 95% 31.5-49.0 ; 52 patients ; p<0.0001) et de 40.0% sous évérolimus à dose élevée (IC 95%31.5-49.0 ; 52 patients ; p=0.0001).
Le pourcentage médian de diminution de fréquence des crises était de 14.9% (IC 95% 0.1-21.7) sous placebo versus 29.3% sous évérolimus à faible dose (IC 95%, 18.8-41.9 ; p=0.0028) et 39.6% sous évérolimus à dose élevée (IC 95% 35.0-48.7 ; p<0.0001).
Des évènements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 13 (11%) patients dans le groupe placebo, 21 (18%) dans le groupe exposé à faible dose d’évérolimus, et 31 (24%) dans le groupe exposé à dose élevée d’évérolimus. 
Des évènements indésirables graves ont été relevés chez trois (3%) patients recevant le placebo, 16 (14%) patients recevant l’évérolimus à faible dose, et 18 (14%) patients recevant l’évérolimus à dose élevée. 
Des évènements indésirables conduisant à une interruption du traitement sont survenus chez deux (2%) patients du groupe placebo versus six (5%) dans le groupe faible dose et quatre (3%) dans le groupe dose élevée.

L’évérolimus administré comme traitement adjuvant a réduit la fréquence  des crises d’épilepsie avec un profil d’innocuité tolérable en comparaison du placebo, chez des patients présentant une sclérose tubéreuse complexe et des crises d’épilepsie résistantes aux traitements.  Dr Prof Jacqueline A French, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2016

Financement : Novartis Pharmaceuticals Corporation   

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

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