 |
| Mécanisme de la Sclérose Tubéreuse de Bourneville Source iconographique et légendaire: http://sclerose-tubereuse.com/spasmes-infantiles-epilepsie/ |
L'évérolimus est un inhibiteur du système mTOR, un
médicament immunosuppresseur dérivé de la rapamycine (sirolimus) ; il a
été utilisé pour le traitement de plusieurs tumeurs bénignes associées avec la
sclérose tubéreuse complexe. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité
d’une exposition à deux concentrations différentes d’évérolimus, 3-7 ng/mL
(exposition faible) et 9-15 ng/mL (exposition forte), en comparaison avec
placebo comme thérapie adjuvante pour le traitement des crises d’épilepsie
localisées en association avec une sclérose tubéreuse complexe.
Dans cette étude de phase 3, randomisée,
en double-aveugle, contrôlée par placebo, des patients éligibles âgés de 2 ans
à 65 ans, atteints de sclérose tubéreuse complexe et de crises d’épilepsies résistantes
aux traitements (≥16 sur une période de 8 semaines à la ligne de base) recevant
de un à trois médicaments antiépileptiques ont été recrutés dans 99 centres
situés dans 25 pays. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1)
par randomisation par blocs (blocs de 6) mise en œuvre par un logiciel de
technique de réponse interactive, pour recevoir le placebo, l’évérolimus à faible dose, ou l’évérolimus à
forte dose. La randomisation était stratifiée par sous-groupe d’âge (<6ans,
de 6 à <12 ans, de 12 à <18 ans, et ≥12 ans). Ni les patients, ni les
investigateurs, ni le personnel du site, ni l’équipe en charge de l’étude n’avaient
accès au tableau de randomisation. La dose de départ d’évérolimus dépendait de
l’âge, de la surface corporelle, et de la prise concomitante d’inducteurs du
cytochrome 3A4/P-glycoprotéine.
Des ajustements de dose étaient
effectués par paliers afin d’atteindre la dose cible au cours d’une période de
titration de six mois, et, si besoin, au cours d’une période dite de
maintenance de 12 semaines au cours de la phase capitale. Les patients, ainsi que
le personnel soignant, ont enregistré les évènements de crise d’épilepsie
pendant toute la durée de l’étude. Le critère principal d’évaluation de l’étude
était le changement depuis la ligne de base de la fréquence des crises d’épilepsie
au cours de la période de maintenance, définie par le taux de réponse
(proportion de patients réalisant une diminution d’au moins 50% en termes de
fréquence des crises d’épilepsie) ainsi que la diminution de la fréquence des
crises d’épilepsie, chez tous les patients randomisés. (…).
Entre le 3 juillet 2015 et le 29 mai
2015, 366 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire pour
recevoir le placebo (n=119), l’évérolimus à faible dose (n=117), ou l’évérolimus
à dose élevée (n=130). Le taux de réponse était de 15.1% sous placebo
(Intervalle de Confiance [IC] 95% 9.2-22.8 ; 18 patients) en comparaison du
taux de réponse de 28.2% sous évérolimus à faible dose (IC 95% 31.5-49.0 ;
52 patients ; p<0.0001) et
de 40.0% sous évérolimus à dose élevée (IC 95%31.5-49.0 ; 52 patients ;
p=0.0001).
Le pourcentage médian de diminution de
fréquence des crises était de 14.9% (IC 95% 0.1-21.7) sous placebo versus 29.3% sous évérolimus à faible
dose (IC 95%, 18.8-41.9 ; p=0.0028)
et 39.6% sous évérolimus à dose élevée (IC 95% 35.0-48.7 ; p<0.0001).
Des évènements indésirables de grade 3
ou 4 sont survenus chez 13 (11%) patients dans le groupe placebo, 21 (18%) dans
le groupe exposé à faible dose d’évérolimus, et 31 (24%) dans le groupe exposé
à dose élevée d’évérolimus.
Des évènements indésirables graves ont été relevés
chez trois (3%) patients recevant le placebo, 16 (14%) patients recevant l’évérolimus
à faible dose, et 18 (14%) patients recevant l’évérolimus à dose élevée.
Des
évènements indésirables conduisant à une interruption du traitement sont
survenus chez deux (2%) patients du groupe placebo versus six (5%) dans le groupe faible dose et quatre (3%) dans le
groupe dose élevée.
L’évérolimus administré comme traitement
adjuvant a réduit la fréquence des
crises d’épilepsie avec un profil d’innocuité tolérable en comparaison du
placebo, chez des patients présentant une sclérose tubéreuse complexe et des
crises d’épilepsie résistantes aux traitements. Dr Prof Jacqueline A French, MD, et al, dans
The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2016
Financement : Novartis
Pharmaceuticals Corporation
Aucun commentaire:
Enregistrer un commentaire