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lundi 12 septembre 2016

#thelancetoncology #mélanome #BRAFV600 #nivolumab #ipilimumab Nivolumab et ipilipumab combinés versus ipilipumab seul chez des patients atteints de mélanome avancé : résultats de survie globale sur deux ans dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée, de phase 2

Source iconographique: http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1524070/fr/melanome-cutane-la-detection-precoce-est-essentielle
Des résultats d’études de phase 2 et de phase 3 chez des patients atteints de mélanome avancé ont montré de significatives améliorations dans la proportion de patients présentant une réponse significative et une survie sans progression prolongée en recevant la combinaison nivolumab (anticorps anti-PD-1) plus ipilimumab (un anticorps anti-CTL4) en comparaison de l’ipilimumab seul. Nous faisons état de données de survie globale sur deux ans d’un essais randomisé contrôlé d’évaluation de ce traitement chez des patients atteints d’un mélanome avancé non précédemment traité.

Dans cette étude multicentrique de phase 2 randomisée et contrôlée (CheckMate 069) nous avons recruté des patients dans 19 centres spécialisés dans le traitement du cancer situés dans deux pays (France et USA). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus ; ils étaient atteints d’un mélanome non résécable de stade III ou IV non préalablement préalablement traité présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients étaient répartis de manière aléatoire 2:1 pour recevoir une perfusion intraveineuse de nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg ou ipilimumab 3 mg/kg + placebo, à raison de quatre doses toutes les trois semaines. Puis, les patients recevant nivolumab + ipilimumab ont reçu le nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable, alors que les patients revevant ipilimumab seul ont reçu le placebo toutes les deux semaines au cours de cette période.
La randomisation était effectuée à l’aide d’un système de réponse vocale interactive d’allocation de distribution par permutation de blocs (blocs de six) et la stratification selon le statut mutationnel BRAF. Ni le bailleur de fonds de l’étude, ni les patients, ni le personnel de l’étude n’avait accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation de l’étude, précédemment décrit, était la proportion de patients atteints du mélanome à mutation BRAFV600 de type sauvage; présentant une réponse objective significative évaluée par l’investigateur. La survie globale était un critère exploratoire rapporté dans l’article (version complète de l’article). Les analyses d’efficacité étaient effectuées sur la population en intention de traiter ; en revanche, la sécurité de l’essai était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 16 septembre 2013 et le 6 février 2014, nous avons dépisté 179 patients, en avons recruté 142 ; désignant par randomisation 95 patients pour recevoir nivolumab + ipilimumab et 47 pour recevoir ipilimumab seul. Dans chacun des groupes de traitement, un patient ne satisfaisait plus aux critères d’inclusion suivant la randomisation et a dû interrompre la prise du médicament à l’étude.
Au suivi médian de 24.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 9.1-25.7), la survie globale à deux ans était de 63.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 53.3-72.6) chez les patients recevant nivolumab + ipilimumab et de 53.6% (IC 95% 38.1-66.8) chez les patients recevant ipilimumab seul ; la médiane de survie globale n’étant atteinte dans aucun des groupes (hazard ratio 0.74, IC 95% 0.43-1.26 ; p=0.26).
Des évènements indésirables de grade 3-4 liés aux traitements étaient rapportés chez 51 (54%) des 94 patients recevant nivolumab + ipilimumab en comparaison de ceux rapportés neuf (20%)  des 46 patients recevant l’ipilimumab seul.
L’événement indésirable de grade 3-4 lié au traitement le plus communément rencontré était colite (chez 12 [13%] des 94 patients) et alanine aminotransférase augmentée (chez dix [11%]) dans le groupe combinaison et diarrhée (cinq [11%] sur 46 patients) et hypophysite (deux [4%]) dans le groupe ipilimumab seul.  Il n’y a pas eu de nouveaux types d’évènements indésirables liés aux traitements ou de décès liés aux traitements dans cette analyse mise à jour.

Bien que le suivi des patients de cette étude soit toujours en cours, les résultats de cette analyse suggèrent que la combinaison nivolumab + ipilimumab pourrait mener à une amélioration des résultats en comparaison de l’ipilimumab seul, chez des patients atteints de mélanome avancé. Ces résultats sont encourageants, pour ce qui est de la survie du fait de l’immunothérapie chez cette population de patients. Dr F Stephen Hodi, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 septembre 2016

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ