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| En encadré: cellules atteintes lors du myélome Source iconographique: http://www.e-cancer.fr/Patients-et-proches/Les-cancers/Comprendre-le-myelome-multiple/La-moelle-osseuse |
Le
Panobinostat (un inhibiteur d’histones désacétylases) est un traitement
approuvé en combinaison avec le bortezomib et la dexamethasone à l’attention de
patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins deux traitements
antérieurs. Notre but était d’améliorer la sécurité de cette combinaison et poursuivre
des investigations relatives à l’efficacité en incorporant la thalidomide a
faible dose, utilisant bortezomib par voie sous-cutanée une fois par semaine,
et déterminer la dose maximale tolérable de panobinostat suivant ce schéma
thérapeutique.
Nous
avons effectué une étude de phase 1/2, multicentrique, ouverte (MUK six) dans
quatre hôpitaux situés au Royaume-Uni, pour laquelle ont été recrutés des patients atteints de
myélome multiple récidivant - ou récidivant et réfractaire -, présentant un statut
de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins ou qui
avaient reçu de 1 à 4 traitements. (...). Nous avons appliqué un
schéma d’étude d’augmentation des doses en six paliers successifs afin
de déterminer la dose maximale tolérable de panobinostat, et avons distribué
aux patients le bortezomib par voie sous-cutanée à raison de 1.3 mg/m2,
100 mg de thalidomide per os, 20 mg de dexamethazone, et 10, 15, et 20 mg de
panobinostat (dose augmentée jusqu’à 20 mg selon le calendrier d’augmentation des
doses).
Le
traitement était distribué sur un cycle de 21 jours (bortezomib aux jours 1 et
8 ; thalidomide tous les jours ; dexamethasone aux jours 1, 2, 8, et
9 ; et panobinostat aux jours 1, 3, 5, 8, 10, et 12) sur 16 cycles en l’absence
de progression de la maladie ou toxicité intolérable. Les patients étaient
autorisés à sortir de l’étude pour subir une transplantation de cellules
souches autologues. L’objectif principal était de déterminer la dose maximale
tolérable ainsi que la dose recommandable de panobinostat, et d’estimer la
proportion de patients présentant une réponse globale équivalente au moins à une réponse
partielle ou plus au cours des 16 cycles de traitement à la dose
recommandée de panobinostat, dans la population en intention de traiter
modifiée. Nous avons évalué la sécurité de l’essai chez tous les patients qui
avaient reçu un médicament de l’essai (c’est-à-dire bortezomib, thalidomide, dexamethasone,
ou panobinostat). Le recrutement des patients pour cet essai est maintenant achevé.
Entre le
31 janvier 2013 et le 30 octobre 2014, nous avons recruté 57 patients éligibles
qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, ou tout autre
médicament. Une toxicité dose-limitante a été rapportée (hyponatrémie de grade
3 à une dose de 20 mg) ; de ce fait, la dose maximale tolérable n’a pas
été atteinte, et la dose de 20 mg a été reconnue comme la dose à recommander.
46 patients ont été traités avec panobinostat 20 mg (population en intention de
traiter). 42 patients (91%, Intervalle de Confiance [IC] 80% 83.4-96.2) sur 46
ont atteint les objectifs primaires de l’étude, à savoir une réponse globale
qui était, de fait, était au moins égale à une réponse partielle - ou plus importante -. La majorité des
évènements indésirables étaient de grade 1-2 avec quelques cas de diarrhée ou
de fatigue de grade 3-4. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les
plus fréquents dans la population d’évaluation de la sécurité (n=57) étaient réduction
des numérations des neutrophiles (15 [26%]), hypophosphatémie (11 [19%]), et
réduction des numérations plaquettaires (8 [14%]). 46 évènements indésirables
graves ont été rapportés chez 27 patients ; des 14 évènements suspectés d’être
liés au médicament à l’étude, sept (50%) troubles gastrointestinaux ont été
comptabilisés.
Le
panobinostat 20 mg en combinaison avec le bortezomib, thalidomide, et
dexamethasone est un régime de traitement efficace et bien toléré chez des
patients atteints de myélome multiple récidivant. Dr Rakesh Popat, MD, et al,
dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 11
novembre 2016
Financement :
Novartis et Myeloma UK
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