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mardi 15 novembre 2016

#thelancethaematology #myélomemultiple #bortezomib #thalidomide #dexaméthasone #panobinostat Bortezomib, thalidomide, dexamethasone, et panobinostat chez des patients atteints de myélome multiple récidivant (MUK-six) : un essai de phase 1/2 multicentrique, ouvert

En encadré: cellules atteintes lors du myélome
Source iconographique: http://www.e-cancer.fr/Patients-et-proches/Les-cancers/Comprendre-le-myelome-multiple/La-moelle-osseuse
Le Panobinostat (un inhibiteur d’histones désacétylases) est un traitement approuvé en combinaison avec le bortezomib et la dexamethasone à l’attention de patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs. Notre but était d’améliorer la sécurité de cette combinaison et poursuivre des investigations relatives à l’efficacité en incorporant la thalidomide a faible dose, utilisant bortezomib par voie sous-cutanée une fois par semaine, et déterminer la dose maximale tolérable de panobinostat suivant ce schéma thérapeutique.

Nous avons effectué une étude de phase 1/2, multicentrique, ouverte (MUK six) dans quatre hôpitaux situés au Royaume-Uni, pour laquelle ont été recrutés des patients atteints de myélome multiple récidivant - ou récidivant et réfractaire -, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins ou qui avaient reçu de 1 à 4 traitements. (...). Nous avons appliqué un schéma d’étude d’augmentation des doses en six paliers successifs afin de déterminer la dose maximale tolérable de panobinostat, et avons distribué aux patients le bortezomib par voie sous-cutanée à raison de 1.3 mg/m2, 100 mg de thalidomide per os, 20 mg de dexamethazone, et 10, 15, et 20 mg de panobinostat (dose augmentée jusqu’à 20 mg selon le calendrier d’augmentation des doses).
Le traitement était distribué sur un cycle de 21 jours (bortezomib aux jours 1 et 8 ; thalidomide tous les jours ; dexamethasone aux jours 1, 2, 8, et 9 ; et panobinostat aux jours 1, 3, 5, 8, 10, et 12) sur 16 cycles en l’absence de progression de la maladie ou toxicité intolérable. Les patients étaient autorisés à sortir de l’étude pour subir une transplantation de cellules souches autologues. L’objectif principal était de déterminer la dose maximale tolérable ainsi que la dose recommandable de panobinostat, et d’estimer la proportion de patients présentant une réponse globale équivalente au moins à une réponse partielle ou plus au cours des 16 cycles de traitement à la dose recommandée de panobinostat, dans la population en intention de traiter modifiée. Nous avons évalué la sécurité de l’essai chez tous les patients qui avaient reçu un médicament de l’essai (c’est-à-dire bortezomib, thalidomide, dexamethasone, ou panobinostat). Le recrutement des patients pour cet essai est maintenant achevé.

Entre le 31 janvier 2013 et le 30 octobre 2014, nous avons recruté 57 patients éligibles qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, ou tout autre médicament. Une toxicité dose-limitante a été rapportée (hyponatrémie de grade 3 à une dose de 20 mg) ; de ce fait, la dose maximale tolérable n’a pas été atteinte, et la dose de 20 mg a été reconnue comme la dose à recommander. 46 patients ont été traités avec panobinostat 20 mg (population en intention de traiter). 42 patients (91%, Intervalle de Confiance [IC] 80% 83.4-96.2) sur 46 ont atteint les objectifs primaires de l’étude, à savoir une réponse globale qui était, de fait, était au moins égale à une réponse partielle  - ou plus importante -. La majorité des évènements indésirables étaient de grade 1-2 avec quelques cas de diarrhée ou de fatigue de grade 3-4. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents dans la population d’évaluation de la sécurité (n=57) étaient réduction des numérations des neutrophiles (15 [26%]), hypophosphatémie (11 [19%]), et réduction des numérations plaquettaires (8 [14%]). 46 évènements indésirables graves ont été rapportés chez 27 patients ; des 14 évènements suspectés d’être liés au médicament à l’étude, sept (50%) troubles gastrointestinaux ont été comptabilisés.

Le panobinostat 20 mg en combinaison avec le bortezomib, thalidomide, et dexamethasone est un régime de traitement efficace et bien toléré chez des patients atteints de myélome multiple récidivant. Dr Rakesh Popat, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 11 novembre 2016

Financement : Novartis et Myeloma UK

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

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