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mardi 8 novembre 2016

#thelancetoncology #CPNPC #ALK #EGFR #crizotinib #brigatinib Activité et innocuité du brigatinib dans cancer du poumon non à petites cellules présentant un remaniement du gène ALK : étude ouverte de phase 1/2, à simple bras

Le récepteur ALK dans le processus tumoral

La protéine ALK est un récepteur à tyrosine kinase de la superfamille des récepteurs à l'insuline et dont le ligand est encore inconnu. Ce récepteur est important pour le développement du système nerveux mais sa fonction est encore mal comprise. Diverses altérations du gène ALK peuvent être trouvées dans les cancers. Ainsi, dans le cancer du poumon un remaniement d'ALK est observé dans 3 à 5 % des tumeurs. L'altération la plus fréquente est une inversion du bras cours du chromosome 2 aboutissant à la formation du gène de fusionEML4-ALK, mais d'autres translocations sont possibles. Le plus souvent, les remaniements d'ALK aboutissent à une activation constitutive de la protéine et des voies de signalisation en aval contrôlant la prolifération et la survie cellulaire (Mossé 2009).
Source iconographique et légendaire: http://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-therapies-ciblees/Les-tests-moleculaires/Les-tests-ou-marqueurs-determinant-l-acces-a-des-therapies-ciblees/Translocation-des-genes-ALK-et-ROS1-dans-les-cancers-du-poumon-non-a-petites-cellules
Les remaniements du gène de la tyrosine kinase ALK (« Anaplastic Lymphoma Kinase ») représentent des forces motrices oncogéniques du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Le brigatinib (AP26113) est un inhibiteur ALK pourvu d’une activité préclinique potentielle contre les mutants ALK résistants au crizotinib et d’autres inhibiteurs ALK. Notre but était d’évaluer le brigatinib chez des patients atteints d’affections malignes avancées, et plus particulièrement chez les patients atteints de CPNPC présentant un remaniement du gène ALK.

Dans cette étude ouverte de phase 1/2 à simple bras toujours en cours, nous avons recruté des patients hospitalisés dans neuf centres académiques de traitement du cancer aux Etats – Unis et en Espagne. Les patients éligibles avaient au moins 18 ans, étaient atteints d’affections malignes avancées notamment de CPNPC présentant un remaniement du gène ALK notamment ; plus généralement, atteints de pathologies réfractaires aux thérapies disponibles et contre lesquelles il n’existe pas de traitement à l’heure actuelle.

Au cours de la première période de cet essai, à savoir une phase 1 d’augmentation de la dose administrée, les patients ont reçu du brigatinib per os (de 30 mg à 300 mg par jour), selon un schéma standard 3 + 3. L’objectif principal de cette phase 1 était l’établissement de la dose recommandée applicable en phase 2. Au cours de la phase 2 dite d'expansion, nous avons évalué trois régimes de doses administrées per os : 90 mg, 180 mg, et 180 mg assortie d’une période préparatoire de 7 jours à 90 mg/jour ; un patient a reçu 2 x 90 mg/jour.
Nous avons recruté les patients en les répartissant en cinq cohortes, pour la phase 2 : 
Cohorte 1 : patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK, naïfs de traitement avec inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK
Cohorte 2 : patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK, recevant un traitement crizotinib 
Cohorte 3 : patients atteints de CPNPC positifs pour le gène EGFRT790M et résistants à un précédent inhibiteur des tyrosine kinases 
Cohorte 4 : patients atteints de cancers avec anomalies s’agissant des cibles du brigatinib
Cohorte 5 : patients atteints de CPNPC n’ayant jamais reçu de crizotinib ou patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK et porteurs de métastases intracraniennes au niveau du Système Nerveux Central (SNC)
L’objectif principal de la phase 2 était la mesure de la proportion de patients présentant une réponse objective.
L’innocuité et l’activité du brigatinib étaient analysées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, au cours des deux phases de l’essai.

Entre le 20 septembre 2011 et le 8 juillet 2014, nous avons recruté 137 patients (79 [58%] patients étaient atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK) ; tous étaient sous traitement. Des toxicités limitant la dose administrable étaient observées au cours de l’escalade de dose, incluant des augmentations de l’alanine aminotransférase de grade 3 (240 mg par jour) et des dyspnées de grade 4 (300 mg par jour). Nous avons initialement choisi la dose de 180 mg par jour comme dose à recommander en phase 2 ; cependant, nous avons également évalué deux régimes additionnels (90 mg une fois par jour et 180 mg/jour assortie d’une période préparatoire de 7 jours à 90 mg/jour pendant la période de phase 2 de l’étude. 
Quatre patients (100% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 40-100] sur quatre dans la cohorte 1 ont présenté une réponse objective, de même que 31 (74% [58-86]) sur 42 dans cohorte 2, aucun (sur un patient) dans la cohorte 3, trois (17% [4-41]) sur 18 dans la cohorte 4, et cinq (83% [36-100]) sur six dans la cohorte 5.
51 patients (72% [60-82]) sur 71 atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK, ayant précédemment reçu un traitement au crizotinib ont présenté une réponse objective ; de ceux-là, 44 d’entre eux ont présenté une réponse objective confirmée [62% (50-73)].
La totalité des huit patients naïfs de traitement au crizotinib atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK ont présenté une réponse objective (100% [63-100]). Trois (50% [IC 95% 12-88]) patients sur six de la cohorte 5 ont présenté une réponse intracranienne.
L’évènement indésirable de grade 3-4 dû au traitement le plus communément rencontré était concentration en lipase augmentée, à toutes doses de traitement confondues (12 [9%] patients sur 137), dyspnée (huit [6%]), et hypertension (sept [5%]). Des évènements indésirables graves dus au traitement (progression de la néoplasie exceptée) ont été rapportés chez au moins 5% de tous les patients, ils comprenaient dyspnée (dix [7%]), pneumonie (neuf [7%]), et hypoxie (sept [5%]). 16 (12%) patients sont décédés au cours des traitements ou dans les 31 jours suivant la dernière dose de brigatinib administrée, incluant huit patients décédant du fait d’une progression de la néoplasie.

Le brigatinib présente une activité clinique prometteuse avec un profil d’innocuité acceptable chez les patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK qu’ils aient été préalablement traités au crozotinib ou non. Ces résultats sont un appui pour un développement futur comme option de traitement nouvelle chez des patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK avancé. In essai de phase 2 randomisé chez des patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK résistants au crizotinib, évaluant l’innocuité et l’efficacité de deux régimes de doses, est toujours en cours d’étude de phase 2 (90 mg une fois par jour et 180 mg une fois par jour avec période préparatoire de 7 jours à 90 mg par jour). Dr Scott N. Gettinger, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 novembre 2016

Financement : ARIAD Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ