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lundi 30 janvier 2017

#thelancetneurology #scléroselatéraleamyotrophique #Nogo-A #ozanezumab Sécurité et efficacité de l’ozanezumab chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique : étude randomisée de phase 2 randomisée, en double – aveugle, contrôlée par placebo

Marche d'un sujet atteint de Sclérose Latérale Amyotrophique (circa 1887)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Nude_man_with_lateral_sclerosis_walking_(rbm-QP301M8-1887-548a~5).jpg
L’inhibiteur de l’excroissance des neurites A (Nogo-A) est supposé avoir un rôle dans la physiopathologie de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Un anticorps monoclonal contre Nogo-A a montré un rôle positif sur le modèle de souris transgénique SOD1G93A de SLA, et une forme humanisée de cet anticorps (ozanezumab) s’est révélé bien toléré dans un premier essai clinique effectué chez l’homme. Ainsi, notre but était d’évaluer la sécurité et l’efficacité de l’ozanezumab chez des sujets humains atteints de SLA.

Cet essai de phase 2, randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo, a été réalisé dans 34 centres situés dans 11 pays. Des patients âgés de 18-80 ans, avec un diagnostic de SLA familiale ou sporadique étaient répartis (1:1) à l’aide d’un calendrier d’allocation des sujets dans les groupes généré par ordinateur, pour recevoir ozanezumab (15 mg/kg) ou le placebo par perfusion intraveineuse sur 1 heure toutes les 2 semaines pendant 46 semaines, suivi d’évaluations à la semaine 48 et à la semaine 60. Ni les patients ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau d’allocation des traitements. Le critère principal d’évaluation était une analyse combinée de l’état fonctionnel (Échelle d’Évaluation Fonctionnelle Révisée de la SLA) et de la survie globale, analysée à 48 semaines, chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 20 décembre 2012 et le 1er novembre 2013, nous avons recruté 307 patients, dont 303 étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo (n=151) ou l’ozanezumab (n=152). La moyenne ajustée de l’analyse statistique (…) était de – 14.9 (Erreur Standard [ES] 13.5) pour le groupe ozanezumab et +15.0 (13.6) pour le groupe placebo, avec une estimation moyenne de la différence entre les moyennes des moindres carrés de -30.0 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -67.9 à +7.9 ; p = 0.12). Dans l’ensemble, les événements indésirables rapportés, les événements indésirables graves, ainsi que les événements indésirables conduisant à une interruption définitive de prise de traitement ou à une sortie d’étude étaient similaires entre les deux groupes, sauf pour la dyspepsie (dix [7%] dans le groupe ozanezumab versus quatre [3%] dans le groupe placebo), dépression (11 [7%] versus cinq [3%]), et diarrhée (25 [16%] versus 12 [8%]). L’insuffisance respiratoire était l’événement indésirable grave le plus fréquemment relevé (12 [8%] versus sept [5%]). A la semaine 60, le nombre de décès relevé à date était plus élevé dans le groupe ozanezumab (20 [13%]) que dans le groupe placebo (16 [11%]), principalement du fait d'insuffisances respiratoires (dix [7%] versus cinq [3%]). Deux décès ont été considérés comme liés au médicament à l’étude (un carcinome transitionnel de la vessie dans le groupe ozanezumab et un accident vasculaire cérébral dans le groupe placebo).

L’ozanezumab n’a pas montré d’efficacité, en comparaison du placebo chez les patients atteints de SLA. Nogo-A ne semble donc pas être une cible thérapeutique efficace contre la SLA. Vincent Meininger, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 27 janvier 2017.

Financement : GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ