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mardi 10 janvier 2017

#thelancetoncology #cancerurothélial #pembrolizumab Sécurité et activité du pembrolizumab chez des patients atteints de cancer urothélial avancé ou métastatique (KEYNOTE-012) : étude de phase 1b non randomisée et ouverte

Cancer Urothélial de la Vessie
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Bladder_urothelial_carcinoma_(1)_pT1.JPG
PD-1 et ses ligands sont exprimés dans le cancer urothélial; et, de récentes découvertes montrent que l’inhibition de la voie de signalisation PD-1 procure un bénéfice sur le plan clinique. Notre but était d’évaluer la sécurité et l’activité de l’anticorps anti-PD-1 pembrolizumab chez des patients atteints de cancer urothélial avancé ou métastatique.

Cette étude fait partie intégrante de l’étude de phase 1b, non-randomisée, multi-cohorte, ouverte KEYNOTE-012. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus présentant un diagnostic de cancer urothélial - incluant les cancers du bassinet du rein, de l’uretère, de la vessie, ou de l’urètre - localement avancé ou métastatique, confirmé sur les plans histologique ou cytologique, admis dans huit centres hospitaliers aux États-Unis et en Israël. Les patients devaient tous présenter une expression de PD-L1 d’au moins 1% détectée sur les cellules tumorales ou dans le stroma de la tumeur, selon l’immunohistochimie. Les patients ont reçu le pembrolizumab par voie intraveineuse à raison de 10 mg / kg toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie, effets toxiques intolérables, ou jusqu’à la fin de l’étude (c’est-à-dire 24 mois de traitement).
Les critères principaux d’évaluation étaient la sécurité et la réponse globale (définie par les critères RECIST, version 1.1), mesurés à l’aveugle par un collège indépendant d’agents évaluateurs.
La sécurité était évaluée chez les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de pembrolizumab (l’ensemble des patients pris comme population en intention de traiter) ; l’activité était évaluée chez les patients qui recevaient le pembrolizumab, qui présentaient une pathologie mesurable à la ligne de base, qui avaient subi un ou plusieurs examens de TDM effectués à des périodes postérieures aux examens de référence, ou qui étaient sortis d’étude du fait d’une progression de leur maladie ou d’événements indésirables liés au traitement (ensemble d’analyse intégral). Cette étude (…) ne recrute plus de patients à ce jour ; en revanche, le suivi des patients est encore en cours.

Entre le 14 mai 2013 et le 10 décembre 2013, 115 patients ont été pré-dépistés sur le plan histologique, dans le cadre d’un processus de consentement effectué en deux étapes. 61 (53%) patients étaient PD-L1 positifs, 33 d’entre eux ont été recrutés pour cette étude. Tous les patients recrutés ont reçu au moins une dose de pembrolizumab et ont été inclus dans les analyses de sécurité. 27 patients ont pu subir l’analyse complète de sécurité, et considérés comme évaluables pour ce qui est de l’activité.
Six patients étaient inévaluables : trois ont interrompu leur prise du médicament à l’étude du fait d’un événement indésirable non relié au traitement, survenu avant la TDM effectuée à l’entrée dans l’étude.
Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient fatigue (six [18%] patients sur 33) et œdème prériphérique (4[12%]). Cinq (15%) patients présentaient 11 événements indésirables de grade 3 liés au traitement ; un seul patient n’a présenté qu’un seul événement indésirable. Trois (9%) patients ont présenté cinq événements indésirables graves liés au traitement.
Après une durée médiane de suivi de 13 mois (valeurs s’échelonnant de 1 à 26, Intervalle Interquartile [IQR] 5-23), une réponse globale était obtenue chez sept (26% [Intervalle de Confiance -IC- 11-46]) patients sur les 27 évaluables, avec trois (11% [2-29]) réponses complètes et quatre (15% [4-34]) réponses partielles. Sur les quatre décès survenus au cours de l’étude, (arrêt cardiaque, pneumonie, septicémie, et hémorragie subarachnoïde), aucun d’entre eux n’a été considéré comme lié au traitement.

Le pembrolizumab a montré une activité antitumorale acceptable, assortie d’une sécurité acceptable chez les patients atteints de cancer urothélial avancé ; ce résultat vient appuyer positivement les études pembrolizumab de phase 2 et de phase 3 en cours sur cette population. Dr Elizabeth R Plimack, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 janvier 2017

Financement : Merck & Co, Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

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